Nieuws

Hoe je antibiotica bouwt

Arjen Dijkgraaf |
Computational chemistry, Geneeskunde & Immunologie, Medicijnen & Drugs, Microbiologie, Organische chemie

Om door de celwand van Gram-negatieve bacteriën te kunnen dringen moet een molecuul stijf, plat en een primair amine zijn. Op basis van die ontwerpregels kun je efficiënt nieuwe antibiotica ontwerpen, schrijven Paul Hergenrother en collega’s van de universiteit van Illinois in Nature.

Ze hebben het gedemonstreerd door deoxynybomycine (DNM) te voorzien van een extra aminegroep. Dat antibioticum, dat dateert uit de jaren zestig, is van zichzelf alleen maar stijf en plat. In die vorm is het uiterst effectief tegen Gram-positieve bacteriën maar komt het bij Gram-negatieve helemaal niet naar binnen. Met de extra aminegroep (rechts onderaan in de afbeelding) lukt dát in elk geval wel.

Dat niet naar binnen kunnen komen is de voornaamste reden dat er zo weinig antibiotica bestaan tegen Gram-negatieve bacteriën zoals E. coli, Klebsiella en Pseudomonas. Deze soorten omringen zich met een celmembraan dat haast ondoordringbaar is. Hun voedsel halen ze binnen via speciale kanaaleiwitten zogehete porines. Om zich in zo’n bacterie op te hopen moet een antibioticum daar zó soepel doorheen glijden, dat het sneller naar binnen komt dan de natuurlijke afvalverwijdering het weer naar buiten kan pompen.

Eerder was al vastgesteld dat bestaande antibiotica allemaal sterk polaire moleculen zijn, die kleiner zijn dan 600 dalton. Maar lang niet alle moleculen die aan deze specficaties voldoen, kunnen de porines passeren. Er moest dus meer aan de hand zijn.

In eerste instantie besloot Hergenrother een stoffenbibliotheek uit te testen met honderd derivaten van natuurproducten, die zijn lab ooit had gesynthetiseerd. Hij liet die stoffen een voor een los op E. coli en mat met vloeistofchromatografie en tandem-massaspectrometrie (LC-MS/MS) of ze zich in de bacteriën ophoopten.

Twaalf van de honderd bleken dat te doen. Opvallend genoeg leken grootte en polariteit niet zo veel uit te maken. Maar ze waren wél alle twaalf positief geladen, en het waren alle twaalf amines.

Via computersimulaties is vervolgens uitgezocht welke factoren bepalen hoe snel zo’n molecuul naar binnen komt. Daaruit blijkt dat er zo weinig mogelijk bindingen in moeten zitten die als draaipunt werken en zo het hele molecuul van vorm laten veranderen. Ten tweede moet die vorm plat zijn en niet rond. Ten derde moet het amine vrij toegankelijk zijn; het moet dus een primair amine zijn dat ergens zit waar geen sterische hindering door andere delen van het molecuul optreedt.

Dat het omgebouwde DNM, met de fraaie naam 6-DNM-NH3, inderdaad bij Gram-negatieve bacteriën binnendringt, doet vermoeden dat in Hergenrothers hypotheses op zijn minst een kern van waarheid zit.

Of 6-DNM-NH3 ook echt een bruikbaar antibioticum is, is overigens nog maar de vraag. Daar is meer voor nodig dan porinedoordringend vermogen; duidelijk is nu al dat E. coli er wél aan doodgaat maar Pseudomonas aeruginosa niet, en dat is alleen nog maar in vitro en niet in een mens. Maar je moet ergens beginnen.

bron: University of Illinois at Urbana-Champaign

Deel deze pagina
C2W zoekt stagiairs!

Ben je geïnteresseerd? Neem een kijkje wat we je kunnen bieden!

Ontvang de nieuwsbrief

Meld je aan voor de nieuwsbrief en blijf op de hoogte van het laatste nieuws van C2W.

Meld je nu aan!

Word abonnee/lid

Sluit nu een abonnement af of word lid van de KNCV en ontvang elke week het laatste nieuws, digitaal of op papier. 

Sluit nu een abonnement af!

Naar boven