Achtergrond

Chemotherapie van de toekomst

Nienke Beintema |
Dossier Kanker, Geneeskunde & Immunologie, Medicijnen & Farmacologie

De meeste vormen van chemotherapie bij kanker zijn nog weinig specifiek. Er bestaan al nieuwe, gerichtere opties. Waarom dringen die maar langzaam door in de kliniek? ‘Het is toekomstmuziek waar je u tegen zegt.’

Schieten met hagel. Dat is de reputatie die chemotherapie nog altijd heeft als het gaat om de behandeling van kanker. Chemotherapie – ofwel cytostatica – doodt weliswaar kankercellen, maar treft doorgaans ook gezonde cellen. En dat resulteert in allerlei nare bijwerkingen.

Roderick Beijersbergen, groepsleider van de afdeling Moleculaire Carcinogenese van het Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis (AVL) in Amsterdam, beaamt dat je chemotherapieën niet echt doelgericht kunt noemen. ‘Maar de nieuwe generatie medicijnen is wel pathway targeted, gericht op specifieke moleculaire targets die bij kanker een grote rol spelen.’ Als voorbeeld noemt hij kinaseremmers: onderzoekers weten vrij precies waar ze aangrijpen, maar ze werken door het hele lichaam.

‘Het grote voordeel van die gerichte medicijnen is dat we patiënten tegenwoordig op basis van een moleculaire typering van de tumor een medicijn kunnen geven – of een combinatie – die het beste past bij hun specifieke kanker’, vervolgt Beijersbergen.

Standaardbehandeling

Hoge verwachtingen zijn er intussen al een aantal jaren van écht doelgerichte therapieën: medicijnen die alleen aangrijpen op tumorcellen. ‘Er zijn allerlei veelbelovende voorbeelden van’, vertelt de Vlaamse onderzoeker Jan Theys van Maastro Lab, een onderdeel van Maastricht University, ‘zoals imatinib om bepaalde vormen van leukemie te behandelen. Maar de vertaling van preklinisch werk naar de kliniek blijft erg lastig. Dat is een financiële kwestie, en daarnaast zijn de regels voor klinische proeven heel streng. Een nieuwe therapie moet zich altijd bewijzen tegen de standard of care.’

En dat is juist bij tumoren heel lastig, zo benadrukt Theys. ‘Tumoren vormen een zeer complex weefsel waarin niet slechts een of twee dingen foutgaan, maar meerdere. De nieuwe doelgerichte moleculen stoppen vaak één reactie of signaalroute in de tumorcel, maar dan vindt een tumorcel wel weer een omweg. Of de receptor muteert, of verder op in de signaalroute ontwikkelt de tumor een alternatieve route. Een bombardement van ‘klassieke’ chemotherapie kan in zulke gevallen wél effectief zijn.’

Theys en zijn collega’s kiezen een andere benadering. Zij ontwikkelen een bijzondere methode om een medicijn alleen af te leveren in een tumor, en nergens anders. ‘Een tumor kenmerkt zich door de aanwezigheid van dood weefsel’, vertelt Theys. ‘Die zogeheten necrose ontstaat doordat een tumor zó snel groeit, dat de vorming van bloedvaten voor transport van voedings- en afvalstoffen achterblijft en de cellen uiteindelijk doodgaan. Als vehikel om een medicijn af te leveren, gebruiken wij een bacterie die alleen kan overleven en groeien in die necrotische omgeving.’

‘Een nieuwe therapie moet zich altijd bewijzen tegen de standard of care’

Die bacterie is een niet-pathogene, anaerobe Clostridium. Elders in het lichaam blijft die inactief als spore; alleen in de necrotische delen van de tumor wordt zij ‘wakker’. De bacterie is zodanig genetisch gemodificeerd dat zij dan een enzym – een nitroreductase – gaat produceren dat ter plaatse een inactieve prodrug (voorlopermedicijn) omzet in een actief kankermedicijn. Over maximaal vier jaar hoopt Theys die aanpak bij patiënten te gaan testen. ‘Maar dat is een uitdaging’, zegt hij. ‘Er bestaat niet veel precedent.’

Gen-editing

‘Dat is toekomstmuziek waar je u tegen zegt’, reageert Beijersbergen op de Clostri­dium-aanpak. Hij vertelt desgevraagd over een andere, al oudere strategie, waarmee het AVL veel werkt: het gebruik van small interfering RNA (siRNA). Dat zijn kleine stukjes RNA die de omzetting van DNA naar specifieke eiwitten blokkeren. Dat doen ze door zich te hechten aan bepaalde stukjes boodschapper-RNA (mRNA), die daardoor niet meer als mal kunnen fungeren om het betreffende eiwit te maken.

‘Iedere arts zal zeggen: ik kan echt nog niet zonder chemo’

Maar, zo wil Beijerbergen graag benadrukken, siRNA is nooit gezien als serieuze kandidaat om kanker mee te behandelen. Terwijl veel kankermedicijnen bestaan uit kleine moleculen die passief de cel ingaan, is siRNA zo groot dat het een hulpmiddel nodig heeft om de cel in te komen. Bij­voor­beeld een speciaal ontworpen virus, maar de resultaten daarmee zijn tot nu toe teleurstellend.

‘Als mogelijke behandeling is siRNA eigenlijk al ingehaald door CRISPR-Cas9’, zegt Beijersbergen. Het voordeel van die nieuwe gen-editing-techniek is dat je het foute gen kunt herstellen, en niet slechts stillegt, zoals bij siRNA. ‘Maar ook hier is de uitdaging: hoe doe je dat specifiek en in elke tumorcel? Daarvoor moeten we iets verzinnen. Voor directe targeting van tumorcellen gaat dit heel ingewikkeld worden.’

Wat dat betreft ziet Beijersbergen meer in het gebruik van CRISPR-Cas9 om het immuunsysteem op te peppen, zodat het tumorcellen beter herkent en kan opruimen. ‘Tumoren sturen signalen uit om immuuncellen zoals T-cellen te inactiveren. Met gen-editing kun je dat signaal weer uitzetten’, legt Beijersbergen uit. ‘En je kunt T-cellen maken die tumorcellen herkennen aan een specifieke receptor, en die het signaal dat ze vervolgens doorgeven naar de binnenkant van hun eigen cel, enorm versterken. Bij het AVL zijn we daarmee bezig. Dat is echt de voorhoede van nieuwe kankertherapieën.’

Testen in beginstadium

Beijersbergen ziet vooral toekomst in CRISPR-Cas9 en andere vormen van immuuntherapie, maar er zijn meer veelbelovende moleculaire strategieën. Bijvoor­beeld DNA-nanorobots: stukjes DNA die zijn opgerold rond een medicijn, en die zich alleen ontvouwen en hun inhoud vrijgeven bij aanraking van een specifieke tumorreceptor. En oncolytische virussen, die kankercellen aanzetten tot celdood en tegelijkertijd het immuunsysteem activeren. ‘Maar als je nu aan een arts vraagt: zet jij je geld liever in op dit soort targeted therapieën of op chemo, dan zal iedere arts zeggen: ik kan echt nog niet zonder chemo. Want die nieuwe strategieën zijn nog zó in ontwikkeling.’

Klinische studies gebeuren nu voornamelijk bij patiënten bij wie de standaardbehandelingen niet meer effectief zijn, zo merkt Beijersbergen op. Hun tumoren zijn al heel heterogeen geworden, met diverse mutaties die verschillend op medicijnen reageren. Beijersbergen: ‘Je zou een nieuwe aanpak het liefst testen bij patiënten in het beginstadium van kanker. Maar dat is een grote uitdaging. Gelukkig zit daar wel beweging in. We starten steeds meer klinische trials met patiënten in vroegere kankerstadia.’

Ook Theys van Maastro Lab is gematigd optimistisch. ‘Het momentum voor nieuwe behandelingen zoals gentherapie en immuuntherapie is nu veel beter dan tien jaar geleden.’ En zelfs op het gebied van chemotherapie is al veel vooruitgang geboekt, vindt hij. ‘We weten nu veel beter waardoor tumoren ontstaan, welke genen daarbij een rol spelen en welke combinatie van medicijnen iemand moet krijgen.’ 

Kanker is een van de meest complexe en diverse ziektes die we kennen. In een serie artikelen belichten we dit jaar de laatste moleculaire inzichten over ontstaan, diagnostiek en behandeling. Alle delen verschijnen op onze website in een dossier.

Deel deze pagina
Ontvang de nieuwsbrief

Meld je aan voor de nieuwsbrief en blijf op de hoogte van het laatste nieuws van C2W.

Meld je nu aan!

Word abonnee/lid

Sluit nu een abonnement af of word lid van de KNCV en ontvang elke week het laatste nieuws, digitaal of op papier. 

Sluit nu een abonnement af!

Naar boven