Achtergrond

Single-use: roep om standaardisatie

Arno van ‘t Hoog |
(Bio)procestechnologie, Analyse & Labtechnologie, Materialen & Coatings, Veiligheid & Regelgeving

Leachables en extractables, stoffen die kunnen lekken uit single-use-materiaal, zorgen voor discussie. Want hoe kun je ze het best analyseren? En wie is daarvoor verantwoordelijk?

‘Tenzij het echt niet anders kan, gebruiken we vrijwel uitsluitend single-use-systemen en -materialen’, zegt John Rook, bioprocess specialist upstream processing bij Halix in Leiden. ‘Tien jaar geleden kwam single-use nog op en was de meerwaarde nog niet altijd duidelijk’, vertelt Rook, die eerder bij DSM Biologicals werkte. ‘Tegenwoordig is single-use gewoon efficiënter, zeker voor bedrijven die veel verschillende producten maken. Zo heb je minder kans op contaminatie en hoeft je de schoonmaak van je installaties niet of nauwelijks te valideren.’

‘Gebrek aan eenduidigheid remt implementatie’

Halix is een contract manufacturer die voor klanten in de farmaceutische industrie met celkweek eiwitten en vaccins produceert, vaak in aanloop naar fase 1 en 2 klinische trials. Elke processtap kun je tegenwoordig invullen met single-use-systemen, aldus Rook. ‘Het is heel divers. Van slangen via koppelstukken tot opslagcontainers en bioreactoren van een 0,5 tot 2.000 liter. De grotere bioreactoren zijn zakken, met verschillende roermechanismes en zelfs ­single-use-zuurstof- en -pH-sensoren.’

Verantwoordelijkheid

Wie veel single-use-componenten gebruikt, krijgt te maken met richtlijnen én discussies. Rook: ‘Zo moet je voldoen aan de regelgeving van de Europese EMA en de Amerikaanse FDA. Daarin krijgen ­leachables en extrables, stoffen die kunnen migreren uit een single-use-materiaal, steeds meer aandacht. Voor ons is dat extra lastig, omdat we geen standaardprocessen hebben; elke klant heeft een ander product.’

Leachables zijn de stoffen die onder milde procesomstandigheden kunnen uitlogen, extractables komen uit het materiaal tevoorschijn met agressievere oplosmiddelen en temperaturen. Het is een breed scala aan verbindingen, variërend van de grondstoffen en additieven uit de kunststofindustrie tot stoffen die ontstaan tijdens verhitting bij spuitgieten.

De meeste ervaring met leachables komt uit de hoek van de moleculaire biologie, waar kunststof-disposables al decennia gemeengoed zijn. Zo ontstaat de remmende stof dinitrobisfenol-A door gammasterilisatie van polycarbonaat kweekflessen. En kunnen leachables tijdens opslag van een preparaat leiden tot verminderde werking van therapeutische eiwitten. Zulke ervaringen hebben geleid tot bewustwording van risico’s en discussie over passende regelgeving.

Rook: ‘De laatste jaren wordt daarover heel veel gepraat. Een lastig punt daarbij is waar de verantwoordelijkheid ligt: bij de fabrikant die single-use-systemen maakt, bedrijven zoals Halix, of de farmaceut die het geneesmiddel naar de kliniek brengt. Het idee is dat die drie partijen samen tot een oplossing komen, maar die discussie loopt nog.’

Breed detecteren

Toch is de markt al in beweging, merkt Rook. Volgens hem worden materialen en analyses beter. Leveranciers zijn zich ervan bewust; sommige leveren een compleet validatieboekwerk, waarin tests op leachables en extractables zijn opgenomen. Als Halix de keuze heeft tussen twee materialen en bij de ene ontbreken bepaalde specificaties, dan kiest het een ander materiaal. ‘Dat doen we voor onze klanten. We hebben zelf bij de productie weinig last van leachabes. Maar uiteindelijk is een goed en veilig product voor onze klant en uiteindelijk de patiënt het belangrijkste’, zegt Rook.

De meeste bedrijven huren de benodigde analytische expertise in bij gespecialiseerde laboratoria, zoals Nelson Labs Europe in Leuven. ‘Wij bedienen eigenlijk de hele keten, van de bedrijven die polymere grondstoffen maken, via fabrikanten van single-use-systemen tot de bedrijven die single-use-materialen inzetten in hun processen’, zegt Karen Pieters, senior study director extractables en leachables. De analyserapporten die Nelson Labs levert, gebruiken klanten in risicoanalyses, of wanneer ze geneesmiddelendossiers indienen bij de EMA en FDA.

Het analysearsenaal is omvangrijk, want leachables en extractables omvatten vluchtige, semi-vluchtige en niet-vluchtige organische stoffen of metalen. Het lab werkt met vloeistofchromatografie, diverse vormen van gaschromatografie en elementanalyse. Pieters: ‘Het is zo opgezet dat we heel breed kunnen detecteren. Omdat we al het mogelijke willen oppikken wat er uit die polymeren kan migreren.’

Acceptatiecriteria

Er zit de nodige variatie in extractieprotocollen, omdat procesomstandigheden kunnen verschillen. Voor fabrikanten van single-use-systemen is het onmogelijk om de gebruiksomstandigheden van alle klanten op voorhand te kennen en te testen. Voor gebruikers is het een opgave om dit soort analyses telkens op maat te laten uitvoeren. Volgens Pieters is dat de reden dat zowel producenten als gebruikers roepen om meer standaardisatie. Zodat iedereen weet wat er onderzocht moet worden, en gebruikers makkelijker materialen met elkaar kunnen vergelijken.

‘We willen zo veel mogelijk oppikken uit die polymeren’

‘Wat je eigenlijk wilt, zijn acceptatiecriteria voor bijvoorbeeld alle componenten gemaakt van polypropeen, die aangeven waarop je precies moet testen en wat acceptabele grenswaarden zijn’, zegt Rick Nibte, analytisch chemicus en single-use-specialist bij HITMA Ultrapure, leverancier van single-use-componenten en plug-and-play-assemblages voor de biofarmaceutische industrie.

Gebrek aan eenduidigheid over tests en specificaties remt de implementatie van single-use, aldus Nibte. ‘De testmethode bepaalt wat je meet en de concentraties. Gebruik je twee verschillende methodes, dan krijg je twee uitkomsten. Daarom pleit ik al vijftien jaar voor een open database met geteste materialen of grondstoffen. Zo voorkom je dubbel werk, en ook dat afzonderlijke bedrijven eigen eisen stellen aan leveranciers.’

Nibte: ‘Extractables en leachables zijn stoffen die in principe niet in een medicijn thuishoren. De vragen die daarbij vanuit de regelgeving worden gesteld zijn: wat is een eventueel risico van zulke stoffen, en wat zijn acceptabele concentraties? De regelgeving schrijft heel duidelijk voor dat er analyses moeten worden gedaan, maar daaruit volgen nog geen normen die zeggen: dit is veilig en acceptabel. Organisaties als Biophorum Operations Group (BPOG, red.) en Bio-Process Systems Alliance (BPSA, red.) zijn hard bezig om tot een overeenkomst over standaardisatie te komen.’

Pieters haakt aan: ‘Ze proberen standaardparameters te bepalen die het grootste deel van de meest gangbare toepassingen kunnen simuleren.’ In 2014 publiceerde BPOG een zeer uitgebreid protocol voor leachables en extractables. Dat leverde volgens Pieters het commentaar van fabrikanten en gebruikers op dat die analysestrategie veel tijd en geld kost.

Consensus

Mogelijk komt er eerder consensus met de publicatie van een eenvoudiger richtlijn (665) van de invloedrijke United States Pharmacopeia (USP), de organisatie die wereldwijd productiestandaarden voor geneesmiddelen vaststelt. De ontwerpversie van de USP-richtlijn voor single-use-materialen is in iedere geval overzichtelijk. Het voorgestelde standaard-extractieprotocol telt drie oplossingen: een zure (fosforzuur, pH 3), een basische (natronloog, pH 10) en een organische (50 % ethanol). Verder is er een testtemperatuur (40 °C) en drie tijdsduren: 1, 7 en 21 dagen.

Het doel van het protocol is zo veel mogelijk informatie produceren die relevant is voor de dagelijkse omstandigheden in de industrie, zodat farmaceutische bedrijven eenvoudiger materialen en componenten kunnen beoordelen. Pieters: ‘Er wordt nu gesproken over 2020 voor de implementatie van dit hoofdstuk. De USP is wereldwijd leidend, dus als zij een richtlijn publiceert, dan verwacht ik dat velen die als standaard gaan gebruiken.’ 

Kom op 11 september naar het Single-Use Event 2018 op de High Tech Campus in Eindhoven voor de laatste stand van zaken op het gebied van single-use, bioprocessing en continuous manufacturing! Meer info en registratie op www.single-use.nu

Deel deze pagina

Lableveranciers

Introducing the new Xevo TQ-GC

Consistent, high performance GC-MS/MS to surpass regulatory limits

Ontvang de nieuwsbrief

Meld je aan voor de nieuwsbrief en blijf op de hoogte van het laatste nieuws van C2W.

Meld je nu aan!

Word abonnee/lid

Sluit nu een abonnement af of word lid van de KNCV en ontvang elke week het laatste nieuws, digitaal of op papier. 

Sluit nu een abonnement af!

Naar boven