Achtergrond

Actiespectrometrie voor nieuwe medicijnen

Hoe breken de werkzame stoffen uit medicijnen in het lichaam af tot metabolieten? Infrarood-ionspectroscopie legt minieme verschillen tussen die moleculen bloot. 

‘Massaspectrometrie in combinatie met infrarood-ionspectroscopie is op dit moment het beste dat je kunt doen als je heel weinig onzuiver materiaal hebt en een volledige structuur wilt ophelderen’, zegt analytisch chemicus Filip Cuyckens van Janssen Pharmaceutica. Hij onderzoekt de metabolieten die in het lichaam ontstaan uit kandidaat-stoffen voor medicijnen. Tijdens de Hyphenated Techniques in Chromatography and Separation Technology Meeting afgelopen februari in Gent vertelde hij over de techniek.

In opkomst

De combinatie van MS en infraroodspectroscopie (IR-IS) is sterk in opkomst en dat is niet voor niets, aldus Cuyckens. ‘Voor volledige structuuropheldering is de meest krachtige analysetechniek nu nog steeds NMR, maar die is lang niet altijd bruikbaar. IR-IS werkt bij veel kleinere hoeveelheden, ook als de stoffen zich bevinden in complexe samples, zoals die je verzamelt bij medicijnonderzoek.’ Hij doelt op de kleine hoeveelheden metabolieten van medicijnen die terug te vinden zijn in bloed, ontlasting en urine.

‘IR-IS werkt bij heel kleine hoeveelheden en in complexe samples’

Na oxidatie in het lichaam ontstaan vaak meerdere regio-isomeren, waarvan bijvoorbeeld alleen bekend is welke aromatische ring is voorzien van een OH-groep, maar niet waar die OH-groep zich precies aan de ring bevindt. IR-IS biedt in een deel van de gevallen sneller duidelijkheid dan wanneer je die moleculen eerst moet opzuiveren uit lichaamsmateriaal, zoals bij NMR.

IR-IS is een vorm van actiespectrometrie. Cuyckens: ‘Wij gebruiken een ion trap-massa­spectrometer waarmee we heel selectief ionen vangen. Via een gaatje in de ion trap sturen we daar een infraroodlaserpuls door. Vervolgens gebruiken we een indirecte manier om de absorptie bij verschillende infraroodfrequenties te meten.’ Zijn groep werkt hiervoor samen met het FELIX-laboratorium van de Radboud Universiteit Nijmegen. ‘Daar staat een apparaat dat heel precies is af te stellen over het gehele infraroodspectrum.’

Exacte structuur

De methode is gebaseerd op het opwarmen van de ionen zodra die in resonantie zijn met het infraroodsignaal. Dit gebeurt bij de frequentie waarop het ion het infraroodlicht absorbeert. De fragmenten, die door de opwarming loskomen van de ionen, meet je continu in de massaspectrometer. Hoe meer fragmentatie bij een bepaalde frequentie, hoe meer absorptie heeft plaatsgevonden. Het ontstane frequentiepatroon en de aanwezigheid van specifieke IR-banden kan dan, in combinatie met de eveneens beschikbare massaspectrometrische fragmentatie, leiden tot een exacte structuur van het molecuul.

‘Het leuke van infrarood-ionspectroscopie is bovendien dat je met kwantummechanische berekeningen kunt voorspellen hoe de mogelijke spectra eruitzien’, vertelt Cuyckens. ‘Als een stof bijvoorbeeld in het lichaam oxideert en op basis van massaspectrometrie vijf mogelijke plaatsen van oxidatie overblijven, kun je die vijf verschillende IR-spectra uittekenen en dan vergelijken met het gemeten spectrum. Dat gaat veel beter dan met massaspectrometrie.’

Als ze precies weten welke metabolieten in het lichaam ontstaan, kunnen ze de activiteit van die moleculen verder onderzoeken. ‘Sommige veelbelovende kandidaat-stoffen voor medicijnen breken heel snel af in het lichaam. Dat gaat ten koste van de effectiviteit. Met de informatie uit IR-IS kunnen we sneller betere moleculen synthetiseren voor medicijnontwikkeling’, besluit Cuyckens.

Ontvang de nieuwsbrief

Meld je aan voor de nieuwsbrief en blijf op de hoogte van het laatste nieuws van C2W.

Meld je nu aan!

C2W Social Media

Logo Twitter

Logo Linkedin

Wordt abonnee/lid

Logo KNCV

Sluit nu een abonnement af of word lid van de KNCV en ontvang elke week het laatste nieuws, digitaal of op papier. 

Sluit nu een abonnement af!