Achtergrond

Hybride-biomaterialen vormen het beste van beide werelden


Fix het weefsel

Voor weefsel(re)generatie is een extracellulaire matrix nodig. Daarvoor ontwikkelen onderzoekers zowel natuurlijke als synthetische biomaterialen. ‘Wij zitten op het raakvlak van materiaalkunde en celbiologie.’

‘In het lichaam bepaalt de stijfheid van de extracellulaire matrix het gedrag van cellen in weefsels’, vertelt Gijsje Koenderink, hoogleraar celbiofysica aan de Technische Universiteit Delft. ‘We kunnen dit gedrag nabootsen met biomaterialen om zo weefsels te genereren of herstellen. Onderzoek naar die biomaterialen is dus erg belangrijk voor het onderzoeksveld van de weefsel(re)generatie.’

In dat kader verscheen februari vorig jaar een belangrijke publicatie in Nature Physics van Federica Burla, promovendus binnen de onderzoeksgroep van Koenderink (toen nog bij het NWO-Instituut AMOLF). Burla had een origineel concept bedacht voor de wijze waarop collageennetwerken zowel zacht als stevig kunnen zijn wanneer nodig. Afgelopen januari ontving Burla voor haar werk de NWO-Minerva-prijs voor beste wetenschappelijke publicatie van een vrouwelijke natuurkundige.

Zwellen en krimpen

Collageennetwerken zijn een van de belangrijkste natuurlijke biomaterialen voor weefsel(re)generatie. En dankzij Burla begrijpen we nu het bijzondere mechanische gedrag van dit materiaal. ‘Het samenspel van collageen en hyaluronzuur blijkt essentieel’, zegt Koenderink. ‘Hyaluronzuur heeft de neiging water aan te trekken, maar is tegelijkertijd ook ‘gecrosslinkt’, zoals een hydrogel. Daardoor gedraagt het zich als een soort veer: water opnemen zorgt voor zwellen, terwijl crosslinken zorgt voor krimpen. Het netto-effect geeft spanning. Collageen is daar heel gevoelig voor en kan zo steeds grotere weerstand bieden naarmate het meer vervormd wordt.’ Dat gebeurt bijvoorbeeld wanneer je aan je oorlelletje trekt.

‘Voor weefsel(re)generatie moet je hydrogels bioactiveren’

Burla en haar collega’s maten in het lab van Koenderink aan collageennetwerken met hyaluronzuur en maakten daarna in samenwerking met de Wageningen University & Research een computermodel van het systeem. De kennis die daaruit volgt geeft volgens Koenderink de ontwikkeling van natuurlijke biomaterialen een flinke boost. ‘Het blijkt dat als je gaat spelen met de verhoudingen collageen en hyaluronzuur je verschillende types biomaterialen kunt maken en daarmee vervolgens verschillende weefsels.’

Koenderink gaat de resultaten van het onderzoek binnenkort toepassen in een gezamenlijk project met het Erasmus UMC. Het doel is kraakbeenherstel bij artritis. ‘We gaan proberen stamcellen in door ons gemaakte biomaterialen te laten ontwikkelen tot kraakbeencellen. Uiteindelijk zouden we die kunnen implanteren in diermodellen.’

Stress en relaxatie

In plaats van werken met natuurlijke componenten kun je ook de extracellulaire matrix van levende weefsels volledig synthetisch nabootsen. Dat gebeurt bijvoorbeeld in het lab van chemicus Patricia Dankers. ‘Wij maken hydrogelen op basis van niet-covalente interacties: via waterstof bruggen’, vertelt de Eindhovense hoogleraar biomedische materialen en chemie. ‘De waterstofbruggen worden gevormd tussen ureido-pyrimidinon-moleculen in een soort van hydrofobe pockets. Op deze manier kan er een netwerk gevormd worden.’

Maar voordat er weefsel(re)generatie kan plaatsvinden, moet je de hydrogelen wel nog ‘bioactiveren’. Dankers: ‘Dat betekent dat je de cellen kunt laten hechten en laten groeien. Bio-activatie vindt plaats door via de ureido-pyrimidinon moleculen een kort peptide of een koolhydraat aan de hydrogel te koppelen. De sterkte van die interactie bepaalt hoe bioactief de hydrogel wordt.’

Behalve hydrogelen maken en modificeren doen Dankers en collega’s net als Koenderink eveneens veel onderzoek naar de mechanische eigenschappen van het materiaal. ‘Ook wij bestuderen de stress-relaxatie van biomaterialen en het interessante is dat wij vergelijkbare effecten lijken te zien als Koenderink en haar groep. We zijn dit in detail aan het onderzoeken en moeten dit nog publiceren, dus ik kan er helaas niet meer over kwijt.’ Uiteindelijk kun je de hydrogelen van Dankers inzetten om nierweefsel te kweken.

Duwen en trekken

Mechanische effecten spelen dus een sleutelrol bij zowel natuurlijke als synthetische biomaterialen. De materialen beïnvloeden daardoor de cellen die erin groeien. Maar andersom geldt dat ook, stelt hoogleraar biomechanica en weefselengineering Hans Van Oosterwyck van de KU Leuven. ‘Cellen kunnen zowel duwen als trekken aan de biopolymeren in de extracellulaire matrix’, zegt hij. ‘Denk bijvoorbeeld aan actine en myosine, de eiwitten die zorgen voor spiersamentrekking.’ De onderzoeksgroep van Van Oosterwyck is een van de weinige wereldwijd die cellulaire krachtsberekeningen uitvoeren in 3D-celculturen. ‘Het feit dat we dit in 3D doen, maakt ons werk relevanter naar toepassingen zoals weefsel(re)generatie.’

Het berekenen van die mechanische krachten is verre van eenvoudig. ‘Dat komt doordat je altijd moet terugrekenen naar de initiële kracht’, legt Van Oosterwyck uit. ‘Voorwaarde is wel dat je informatie hebt over het mechanische gedrag van het materiaal, bijvoorbeeld de stijfheid. Bij de makkelijkste systemen gaat de kracht in één richting en is de grootte van de kracht recht evenredig met de grootte van de vervorming die je meet. Bepaalde synthetische biomaterialen voldoen hier (bijna) aan. Biologische polymeren zijn juist heel ingewikkeld. Een gedetailleerd model daarvan maken is een echte uitdaging.’

Dat ook dit soort onderzoek nu wordt meegenomen in het veld van de weefsel(re)generatie is volgens Van Oosterwyck heel belangrijk. ‘We denken dat de mechanische componenten tot nu toe een beetje over het hoofd zijn gezien. Lange tijd speelden onderzoekers wat met de stijfheid van materialen, maar daarbij mis je de pure kwantificatie van die krachten. Door dit nu wel te doen, leer je de krachten beter begrijpen en daarmee ook toepassen.’

Van Oosterwyck en collega’s hebben net een in-vitromodel ontwikkeld voor de mechanische effecten die komen kijken bij bloedvatingroei in een weefsel. Ze hebben daarvoor zowel natuurlijke (zoals collageen) als synthetische biopolymeren (polyetheenglycol) gebruikt. ‘We maten de vervormingen die ingroeiende endotheelcellen induceren in het biomateriaal’, zegt Van Oosterwyck. ‘Vervolgens konden we een relatie leggen tussen de vervormingen en de cellulaire krachten die aan de basis liggen van die vervormingen.’ De bedoeling is om het model te gebruiken bij de regeneratie van botweefsel.

Natuurlijk of synthetisch

Weefsel(re)generatie kan zowel in natuurlijke als synthetische biomaterialen plaatsvinden. Maar wat zijn nu de voor- en nadelen van elk? ‘Collageenmoleculen zijn sterk geordend en die ordening geeft signalen aan cellen’, stelt Koenderink. ‘Hoe dat werkt, weten we nog niet precies, maar die ordening is in synthetische materialen heel moeilijk na te maken.’ Dat beaamt Dankers. De Eindhovense hoogleraar vervolgt: ‘Met natuurlijke materialen creëer je meer bio-activiteit. Maar met synthetische materialen heb je dan weer meer controle; je weet precies hoeveel moleculen je hebt van elke component.’ Verder speelt het bereiden van de materialen nog een rol, aldus Van Oosterwyck. ‘Natuurlijke polymeren moet je oogsten uit het lichaam of je laat het door cellen aanmaken. Het lastige daaraan is dat je veel meer variatie krijgt per stukje weefsel. Bij synthetische materialen is die standaardisatie er wel.’

Een derde mogelijkheid is het beste van beide werelden nemen: de hybride-biomaterialen. Dat is waar de groep van Dankers nu ook naar begint te kijken. ‘Je kunt dan denken aan het mengen van collageen en hyaluronzuur bij onze hydrogelen. We willen dan testen of we zowel een grote mate van bio-activiteit als controle over chemische samenstelling kunnen krijgen.’ Ze lacht. ‘Nu ik hierover nadenk, misschien dat ik hier eens uitgebreid met Koenderink over gaan praten!’

Het vakgebied van biomaterialen-ontwikkeling begint steeds meer multidisciplinair te worden, zien de betrokken onderzoekers. ‘Vroeger moest je het vooral hebben van materiaaldeskundigen die toevallig geïnteresseerd waren in biologische toepassingen. Nu zitten we allemaal op het raakvlak van materiaalkunde en celbiologie’, zegt Van Ooster­wyck. ‘Het is nu zaak alles goed samen te brengen’, voegt Koenderink daaraan toe. ‘Zodra dat lukt, zie ik veel potentieel voor het daadwerkelijke herstel van weefsel.’

Agenda
Ontvang de nieuwsbrief

Meld je aan voor de nieuwsbrief en blijf op de hoogte van het laatste nieuws van C2W.

Meld je nu aan!

C2W Social Media

Logo Twitter

Logo Linkedin

Wordt abonnee/lid

Logo KNCV

Sluit nu een abonnement af of word lid van de KNCV en ontvang elke week het laatste nieuws, digitaal of op papier. 

Sluit nu een abonnement af!