Chemicus Carol Robinson maakte op jonge leeftijd kennis met massaspectrometrie en gaf er in de jaren negentig haar eigen draai aan. ‘Ik had het gevoel dat ik de techniek begreep.’

‘The first twenty years I was hiding that I was in the gas phase.’ Aan het woord is Carol Robinson (60), hoogleraar chemie aan de University of Oxford, tijdens haar NVBMB-lezing begin oktober in Utrecht. Robinson staat bekend om haar eigenzinnige inzet van massaspectrometrie om de structuur en functie van eiwitten te ontcijferen – namelijk in de gasfase. Jarenlang stuitte haar aanpak op ongeloof vanuit het veld. Robinson vertelt, in het gesprek dat zij na haar lezing had met C2W life sciences, dat de ommekeer kwam in 2014 met een coverpublicatie in Nature: ‘Pas toen durfde ik er echt mee naar buiten te treden.’

 

Gefascineerd door chemie

Inmiddels werkt Robinson pak hem beet 40 jaar in het veld. Terugkijkend zie je dat haar carrière niet leest als een gemiddeld cv van een wetenschapper. Ze ging al op haar 16de van school en werken als labtechnicus bij Pfizer. Daar kwam de door chemie gefascineerde jongedame voor het eerst in contact met massaspectrometrie, een methode die haar sindsdien niet meer losliet. In 1982 promoveerde zij aan de University of Cambridge. Een jaar later volgde een carrière-intermezzo tot 1991, waarin zij haar aandacht besteedde aan de opvoeding van haar drie kinderen.

In 2001 werd zij de eerste vrouwelijke hoogleraar chemie aan de University of Cambridge, een kunstje dat zij herhaalde bij de University of Oxford in 2009. Inmiddels is Robinson met haar werk aan G-proteïne-gekoppelde receptoren (GPCR’s) terug bij haar roots, de farmacie.
In haar groep speelt volgens Robinson diversiteit een belangrijke rol. ‘We werken met mensen met heel diverse achtergronden samen aan verschillende onderwerpen. De meerwaarde is dat we elkaar kunnen inspireren vanuit onze eigen visie.’ Ondanks al die steun, is het wel de vraag hoe ze de weerstand uit het veld al die jaren heeft weten te doorstaan. ‘Je moet gepassioneerd zijn over wat je doet. Je moet erin geloven. En het was zeker niet altijd makkelijk, sommige mensen denken dat. Ik heb ook veel teleurstellingen gekend. Maar kleine successen onderweg houden je op de been.’

 

We kunnen niet om lipiden heen

 

‘I had an instinctive feeling that studying membrane proteins in the gas phase would lead to new insight but no one believed me’, schreef je een paar jaar terug in The Huffington Post. Het kan toch niet enkel intuïtie zijn geweest waarop je 10 jaar hebt kunnen bouwen om voor het eerst resultaat te zien?

‘We begonnen begin jaren negentig met de gas phase structural biology approach. Toentertijd waren er rapporten die zeiden dat je eiwitvouwing, mijn oorspronkelijke onderzoekstopic, niet zuiver in een vacuüm kon bestuderen en dat uit simulaties hetzelfde zou blijken. Maar naast intuïtie had ik ook al van jongs af aan ervaring met de techniek. En door de massaspectrometer te tweaken, had ik gemerkt dat wanneer je wat verandert aan je systeem het eiwit vouwt of juist niet. Ik kreeg daardoor het gevoel dat ik de techniek begreep. Wat mensen vaak vergeten is dat diëlektrische constantes in membranen en in vacuüm goed overeenkomen. Dus membraaneiwitten bestuderen in de gasfase in MS lijkt veel meer op de natuur dan je wellicht zou denken. Dit argument heb ik wel gebruikt om critici ervan te overtuigen dat het niet zo’n gek idee was. Of ze me geloofden? Ik denk eerder dat ze gewend aan me raakten.’

 

Hoe steekt die gas phase structural biology approach in elkaar?

‘We brengen eiwitten vanuit een oplossing in de gasfase en het mooie is dat de structuur van de moleculen hierbij behouden blijft. Er is wel een groot verschil tussen deze twee media: stel je voor dat je in een zwembad probeert te rennen, dat is best lastig. Terwijl je je in de buitenlucht veel makkelijker kunt voortbewegen en dus jezelf anders uitdrukt. Die laatste situatie, in onze experimenten de gasfase, geeft ons de vrijheid om vouwing en ontvouwing veel makkelijker te bestuderen, en kan ons informeren over de flexibele delen van een eiwit. Maar eiwitten opzettelijk aanzetten tot beweging is alleen niet natuurlijk. Een andere mogelijkheid is dan ook om eiwitten in hun grondtoestand te bestuderen.’

 

In hoeverre creëert jouw aanpak een optimale omgeving om membraaneiwitten te bestuderen?

‘Mensen discussiëren hier constant over. Bevindt een eiwit zich geheel in het membraan, steekt het een stukje uit, is het in de gasfase, …? Niemand die het precies weet. Ik zie MS dan ook eerder als een complementaire techniek naast bijvoorbeeld kristallografie, cryo-elektronen microscopie (voor grotere complexen), computationale chemie en oppervlakte plasmonresonantie (SPR, red.). Elke techniek heeft haar eigen waarde. Met MS kunnen we inzoomen op ontvouwde structuren of juist compacte structuren. En kunnen we, met dank aan het kunnen detecteren van minimale massaveranderingen, heel precies medicijn- en lipidenbinding bestuderen. Moleculaire dynamica-simulaties vertellen ons op hun beurt waar lipiden zich binden, zodat we vervolgens met MS de lipiden kunnen identificeren. We werken daarom nauw samen met onder meer computationele chemici.’

 

Uit je lezing maakte ik op dat er zich nogal een ommekeer heeft voorgedaan in hoe je naar lipiden, het voornaamste structuurelement van membranen, bent gaan kijken…

(glimlacht) ‘Lange tijd irriteerde de aanwezigheid van lipiden mij, omdat they messed up my peaks… We probeerden ze dan ook op allerlei manieren weg te wassen. Wat bleek? We konden de membraaneiwitten er niet van ontdoen. Pas zo’n 8 jaar geleden realiseerde ik me dat mijn onderzoekssysteem niet zonder lipiden kán. We zoeken nu een middenweg tussen een teveel aan lipiden, waardoor onze pieken vervagen, en te weinig lipiden, waardoor eiwitten hun activiteit verliezen. Inmiddels zie ik in dat het juist de lipiden zijn die vertellen hoe eiwitten zich gedragen.’

 

Waar focust je onderzoek zich op dit moment op?

‘De laatste jaren zijn we ons meer gaan richten op GPCR’s (ongeveer 40 % van onze geneesmiddelen gebruikt deze klasse van receptoren als aangrijpingspunt, red.). We bestuderen hoe geneesmiddelen bemiddelen in koppeling en signalering, en hoe deze moleculen de eigenschappen van GPCR’s veranderen.’

 

Ik begreep dat je in het verlengde hiervan dit jaar een spin-off hebt opgericht.

‘Dat klopt. Met OMass Technologies bieden we farmaceutische en biotechbedrijven een technologieplatform waarmee ze veel gerichter de bindingsmechanismen van kleine moleculen kunnen bestuderen. Een dergelijke aanpak kan de ontwikkeling van nieuwe medicijnen versnellen. De oprichting van het bedrijf heeft ons academische werk ook geholpen. Zo geven de samenwerkingen ons toegang tot targets waar we voorheen niet bij konden.’

 

Ik dacht dat met een bedrijf het onderzoek minder goed werd

 

Is je kijk op het samenwerken met bedrijven in de loop der jaren veranderd?

‘Die is compleet veranderd. Ik heb het overgrote deel van mijn carrière nooit met een commerciële gedachte rondgelopen, daar denk ik pas sinds kort over na. Dat komt doordat mijn omgeving verandert, er wordt van je verwacht dat je meer translationeel bezig bent. Zo ben ik de laatste jaren aangemoedigd om meer met bedrijven te gaan samenwerken, en nu is er dus zelfs een spin-off. Ik heb altijd gedacht dat dat minder goed onderzoek zou opleveren. Maar we blijken juist aan fascinerende projecten te kunnen werken. Het voelt dan ook zeker niet als een druk. Ik vind het juist exciting om met mensen met een andere kijk en andere doelen te werken, om mensen te ontmoeten die niet gedreven worden door papers maar door geneesmiddelen, door anderen te willen genezen. Dat motiveert mij juist.’

 

Opvallend aan je cv is de 8 jaar die je er tussenuit bent geweest om voor je kinderen te zorgen. Hoe kijk je daar op terug en zou je nu dezelfde keuze maken?

‘Ik heb toen een fantastische tijd gehad die ik niet had willen missen. En tegelijkertijd zou ik nu niet dezelfde keuze maken. De tijden zijn ook veranderd, vooral de komst van internet betekende een reusachtige verandering voor de wetenschap. Daar-door ben je niet langer op een fysieke bibliotheek aangewezen en kun je veel makkelijker contact op afstand houden. Zo had ik toen ik even geleden voor langere tijd in New York was gewoon dagelijks contact met mijn groep via skype. Dat is een groot voordeel van deze tijd.
Nu zou ik kiezen voor een parttime-variant, dat lijkt mij waardevoller. Tegelijkertijd denk ik niet dat het nodig is om een dergelijke keuze te maken om een baan in de academische wereld met een gezin te kunnen combineren. Ik zie wel nog steeds minder vrouwen hun carrière binnen de universiteit vervolgen dan mannen, dat is niet veranderd. Maar ik ben er tot nu toe niet achter gekomen waar dat aan ligt. Ik wil zeker niet zeggen dat het de carrière is voor iedereen, maar zelf ben ik altijd positief geweest over mijn werk. En weet je, als je ergens gepassioneerd over bent dan blijf je doorwerken tot dingen werken.’