Interviews

Puzzelen met DNA

‘Programmeren met moleculen, dat is mijn grote passie’, vertelt Georg Seelig, hoogleraar biotechnologie aan de universiteit van Washington. Maar wat is het doel van al dat puzzelen?

Seelig komt haastig binnenlopen op het CHAINS congres waar hij geboekt is voor een plenaire lezing. De avond ervoor is zijn vlucht geannuleerd door veiligheidsproblemen op de luchthaven van Basel, maar gelukkig is hij nog ruim op tijd en ziet C2W life sciences kans hem te bevragen over zijn werk. Seelig krijgt inspiratie uit de natuurkunde voor zijn werk in DNA-computation, ofwel het programmeren met DNA. Een aparte combinatie van vakgebieden die je niet vaak tegenkomt, beaamt George. ‘Eigenlijk ben ik zelfs een buitenbeentje op mijn eigen onderzoeksafdeling, als opgeleid natuurkundige tussen de biochemici en biotechnologen. Toch heb ik veel gehad aan mijn opleiding en kan ik mijn aangeleerde gevoel voor wiskundige logica goed kwijt.’

Seeligs route naar dit onderzoeksveld toe leest niet als een rechte lijn. Hij haalde zijn master in de natuurkunde aan de universiteit van Basel. Hij bleef in Zwitserland voor zijn promotie in de natuurkunde in 2003, maar switchte vervolgens voor zijn postdoc naar een ander vakgebied, de biotechnologie, aan CALTEC, het California Institute for Technology in Amerika. ‘Eigenlijk raakte ik steeds meer geïnteresseerd in de biochemie, hoewel ik het op de universiteit nog heel ingewikkeld vond vanwege de vele onregelmatigheden en de naar mijn idee ontbrekende logica. Dat was de reden dat ik oorspronkelijk voor natuurkunde had gekozen, daar gelden simpelere regels. Maar toen ik begon bij CALTEC kwam ik in contact met computerwetenschapper Erik Winfree, een bekende naam in het veld van DNA-nano-technologie, het bouwen en mathematisch modelleren met DNA. Ik zag wat hij deed met levende moleculen en vond dat eigenlijk veel interessanter dan die solid-state physics.’

Wat doe je precies met DNA?

‘Ik bouw biologische circuits met DNA, gebaseerd op logische poorten zoals die ook in elektrische circuits voorkomen. In computers zijn het elektronen die signalen doorgeven, bij DNA-computation zijn het de moleculen die dat doen. Moleculen belanden in een cascade en gaan allerlei verbindingen aan of laten juist weer los. De output is dan vaak wat anders dan de input, net zoals in een elektrisch circuit.’

Seelig maakt ter illustratie een vergelijking met genregulatie als transcriptie en translatie: transcriptiefactoren regelen de genexpressie en binden daarvoor aan de promotor. ‘Alleen bij mij draait het niet om transcriptie en translatie, maar om een DNA-molecuul dat bindt aan een ander DNA-complex aan de hand van de nucleotidesequentie met als gevolg een cascade aan molecuulveranderingen. Eigenlijk kijk ik met een fysische blik naar het gedrag van moleculen.’

Welke drijfveren had je om de kant van de biotechnologie op te gaan?

‘Het was nog een geheel nieuw onderzoeksveld in die tijd. Voor mijn gevoel was er veel meer te doen in de biotechnologie. Vooral omdat er nog zo weinig bekend was, werd ik enthousiast om hiermee aan de slag te gaan. Volgens mij kunnen we veel meer met DNA dan er op dit moment mee gedaan wordt. Toen ik er achter kwam dat ik met biologisch materiaal iets vergelijkbaars kon doen als met elektronische chips, werd ik die richting op gedreven. Aan het eind van mijn postdoc heb ik mijn eigen lab quantitative biology en DNA nanotechnology opgericht. Daar werken nu zo’n vijftien mensen. Het team is heel divers. Ik werk in het natte lab en puzzel daar met synthetische DNA moleculen, een ander deel modelleert met de computer en weer een aantal anderen werken aan de nieuwste genoomtechnieken. Bijzonder is de combinatie van deze disciplines.’

Je kunt het vergelijken met transcriptie en translatie

Het klinkt wat omslachtig, puzzelen met synthetisch DNA. Waarom bouw je ingewikkelde circuits na? Volstaat het niet om te kijken naar levende cellen?

‘Ik kan veel controle uitoefenen op deze DNA-moleculen, meer dan op de onderdelen van een biologische cel, en daarmee gaan programmeren. In een cel is bijvoorbeeld elke promotor anders, dus hoe kan ik een willekeurige promotor als voorbeeld gebruiken voor het nabouwen van een altijd werkende promotor? Ik wil een besturingssysteem bouwen waarmee ik de biologie van de cel kan besturen met nucleïnezuren. En dat doe ik door eerst in vitro met synthetische moleculen aan de slag te gaan. Alleen al door de inputs te veranderen, dus door verschillende typen structuren toe te voegen aan het circuit, verandert de cascade aan reacties. Als output lees ik dan de hoeveelheid gevormde moleculen af of de ontstane structuren. Ook kijk ik naar de stabiliteit van deze moleculen. Dat leert ons meer over het gedrag van DNA als molecuul in de levende cel. Het is dus grotendeels fundamenteel onderzoek, maar daarnaast hoop ik ook iets nieuws te ontwikkelen met synthetisch DNA.’

En waarom DNA?

‘DNA is geweldig biologische materiaal. Het is goed te bewerken, ik kan de gewenste sequenties zelf bestellen. Bovendien is het een voorspelbaar molecuul door de basepaarvorming en vormt het spontaan verschillende structuren in de reageerbuis. Zoals de hairpins aan het eind of DNA origami (zelf-assemblerende moleculen in de vorm van een smileygezicht bijvoorbeeld, red.) van Erik Winfree. Ik kan met slechts één geweldig molecuul experimenteren en circuits nabouwen. Ik ben van mening dat de biologie juist veel te ingewikkeld is, omdat er zo veel bij komt kijken. In de cel zijn er bijvoorbeeld endonucleases die je moleculen afbreken, dat probleem heb ik met synthetisch DNA niet.’

Waarom ben je zo gepassioneerd hierover?

‘Goede vraag. Ik heb het gevoel dat ik met een nieuw onderzoeksveld bezig ben. Er is nog veel onduidelijkheid en ik wil graag onderdeel zijn van de ontdekkingen die komen gaan.’

Is het iets van de laatste jaren, dat puzzelen met DNA?

‘Al in 1994 bewees computerwetenschapper Leonard Adleman dat je met DNA moeilijke problemen kan oplossen die je voorheen alleen met een computer kon oplossen. Er zijn door hem en anderen verschillende pogingen gedaan om te proberen een ‘DNA-computer’ ( in het lab, red.) te maken, die veel meer opslag en rekenkracht zou hebben dan een computer met elektronische chips. Maar succes bleef uit op dit gebied door een hoge foutgevoeligheid. Chemicus Nadrian Seeman was overigens de man die aan de wieg stond van het bewerken en manipuleren van moleculen op nanoschaal, waaruit de DNA-nanotechnologie is ontstaan.’ 

Welke uitdaging heb je voor je?

‘Uiteindelijk wil ik met het gebouwde circuit biologische processen in de cel beïnvloeden, dat een manier kan zijn om een ziekte te behandelen. Ik wil invloed uitoefenen op de biologie met zo’n simpel moleculair DNA-circuit. Daarom bouwen we nu een proof-of-principle. Het moeilijkste is om de moleculen hetzelfde te laten doen in een levende cel als in de testtube. Natuurlijk is er in de levende cel veel meer van invloed op de werking van het circuit, dat is heel complex. Het is daarom een hele klus om het molecuul te laten doen wat je wilt en op de juiste plek in de cel te laten belanden.’

Ik wil een biologisch besturingssysteem bouwen

Wat hoop je over 10 jaar bereikt te hebben?

‘Als biotechnoloog kan ik basisonderzoek doen, dat belangrijk kan zijn voor andere chemici om synthetische moleculen te gebruiken. In de toekomst kunnen klinische chemici geïnteresseerd zijn in mijn onderzoeksresultaten. Op het moment heeft nog niemand interesse getoond, maar in de toekomst verwacht ik dat wel. Ik streef er namelijk naar dat ik synthetische DNA-complexen kan afleveren in de cel als medicijn, verpakt in kleine lipiden. Zo kunnen we straks onderscheid maken tussen tumorcellen en gezonde cellen, door biomarkers op te sporen die misschien potentieel in een medicijn kunnen terechtkomen. Om tumorcellen te doden moet je moleculen met een hoge specificiteit ontwikkelen, die aan die biomarkers in de cel kunnen binden. Op de lange termijn kunnen DNA-circuits tot een klinische toepassing leiden, specifiek de inzet van die kleine DNA-complexen als smart drugs.’

Was je vroeger als kind al geïnteresseerd in de abstracte wetenschap?

‘Nee, eigenlijk totaal niet. Ik vond geschiedenis altijd erg leuk. Hoewel ik er nu over denk, is het niet zo vreemd dat ik deze richting op ben gegaan. Mijn ouders zijn namelijk allebei biofysici.. dus het is wellicht genetisch te verklaren dat ik deze interesse heb ontwikkeld.’ 

Ontvang de nieuwsbrief

Meld je aan voor de nieuwsbrief en blijf op de hoogte van het laatste nieuws van C2W.

Meld je nu aan!

Wordt abonnee/lid

Logo KNCV

Sluit nu een abonnement af of word lid van de KNCV en ontvang elke week het laatste nieuws, digitaal of op papier. 

Sluit nu een abonnement af!