Interviews

Veroudering op zijn kop

Kevin Kosterman |
Geneeskunde & Immunologie, Genetica & Sequencing

DNA-schade leidt tot veroudering en vormt zelfs de basis voor alzheimer, stelt Jan Hoeijmakers. De Rotterdamse hoogleraar moet echter hard vechten om zijn bevinding geaccepteerd te krijgen. ‘Niemand denkt aan veroudering en dat is vreemd.’

Jan Hoeijmakers zette begin deze eeuw de verouderingswereld op zijn kop door te stellen dat DNA-reparatie aan de basis ligt van veroudering. Daarmee stuitte en stuit de Rotterdamse hoogleraar moleculaire genetica nog steeds op veel weerstand, maar dat weerhoudt hem niet door te gaan met zijn onderzoek. De wortels van Hoeijmakers’ onderzoek liggen niet in de veroudering, maar bij het DNA-reparatiemechanisme. Dit jaar wordt hij 65, maar die leeftijd ziet hij echter vooral als startsein voor meer onderzoek. “Vanaf mijn pensioenleeftijd hoef ik niet meer de verantwoording te dragen als afdelingshoofd, dat geeft me een stuk meer tijd.”

Hoe kwam je bij de veroudering terecht?

“Ik vermoedde al lang dat DNA-reparatie een link zou kunnen hebben met veroudering, maar in het begin bestudeerden we alleen de rol van DNA-reparatie-eiwitten bij kanker. Er waren echter ook heel zeldzame, zeer ernstige ziektes met een aangeboren DNA-reparatiedefect, waarbij kinderen zich niet ontwikkelen, allerlei onverklaarde symptomen vertonen en vroeg overlijden. Een daarvan is wereldwijd maar drie keer gediagnosticeerd, echter het feit dat een ziekte zeldzaam is betekent niet dat het niet belangrijk is. Algemeen werden deze aandoeningen beschouwd als ontwikkelingsstoornissen. Wij vonden dat muizen met een defect in dezelfde genen als de patiënten veel kenmerken van versnelde veroudering vertoonden. Hoe erger het DNA reparatiedefect hoe sneller ze verouderden. Toch noemde iedereen het gewoon een ontwikkelingsstoornis, terwijl wij zagen dat de veroudering al zo vroeg begon dat het de ontwikkeling verstoort.”

Hoeijmakers loopt naar een A4’tje aan zijn muur. Het blijkt de hoofdredactionele pagina van een editie van Aging Cell uit 2004. Hoeijmakers leest voor:

‘Snippity snippity
Dr. Jan Hoeijmakers
Tired of working with
Slow-aging beasts
Lops out one deoxy- Ribonucleotide;
Now his mice age just as
Quickly as yeasts.’

“Zulke reacties riep ons onderzoek dus op, zelfs in de vakliteratuur. Ik heb nu een paar keer meegemaakt dat we met onze resultaten in een ander onderzoeksveld terechtkwamen en telkens gevestigde ideeën en veel weerstand moesten overwinnen.”

Weet je zeker dat DNA-schade de basis vormt voor veroudering?

“Zondermeer, je verbaast je over hoeveel verouderingskenmerken DNA-schade kan veroorzaken. Een muis met een defect in het ERCC1-reparatiegen ontwikkelt zich aanvankelijk heel normaal, maar wordt vervolgens blind en doof. Je ziet zijn geheugen achteruitgaan, net zoals zijn motorisch vermogen. De beestjes krijgen een hoge bloeddruk, hun vaatsysteem verstijft, hun hart veroudert. Ze krijgen een bochel en botontkalking, stamcellen raken uitgeput en het afweersysteem gaat achteruit. Ze zijn na vier tot zes maanden op. Je ziet bijna het volledige spectrum aan verouderingskenmerken in die muis met dat ene deficiënte gen. Al die organen hebben kennelijk baat bij DNA-reparatie om snelle veroudering te voorkomen. Kinderen met een erfelijk defect in hetzelfde gen gaan binnen 2 jaar dood.”

Toch blijven onderzoekers in de verouderingswereld met argusogen naar onze resultaten kijken en geloven ze het nog steeds niet. Vaak genoeg krijg ik te horen dat veroudering multifactorieel is. Ze stellen dat eiwitafbraak en mitochondriale ademhaling erbij betrokken moeten zijn, maar ik ben ervan overtuigd dat de kern van de veroudering echt in de DNA-reparatie zit.”

Komt er zo veel DNA-schade voor?

“Je DNA raakt voortdurend beschadigd. Dat kan komen door uv-straling, chemicaliën in het voedsel of gewoon door water. Je eigen metabolisme produceert zuurstofradicalen, maar ook alkylerende producten en talloze chemische verbindingen die kunnen reageren met het DNA. Alleen water al zorgt ervoor dat elke dag in elke cel 10.000 basen loslaten uit het DNA. En dat is water!”

Ook bij trichothiodystrofie, TTD, zag je veroudering?

“Ja, dat is ook een zeldzame ziekte waarbij kinderen zich niet ontwikkelen. Opvallende symptomen zijn broos haar, een schilferige huid en nagels die heel snel breken, maar je ziet geen kanker. We bootsten deze ziekte bij de muis na met dezelfde mutatie op het DNA-reparatiegen XPD. Die TTD-muis krijgt in het begin haar, maar dat begint na twee weken al uit te vallen. Ook de huid is heel schilferig, net als bij TTD-patiëntjes. Kinderen met deze ziekte worden gemiddeld maar vijf tot zeven jaar. De muizen leven korter dan hun soortgenoten zonder de mutatie en ze zijn vroeger onvruchtbaar. Het fenotype komt sterk overeen met dat van de mens.”

Een muis is echter niet altijd zo’n ideaal model voor de mens.

“Dat klopt, maar voor TTD en veel van onze andere muizen met een DNA-reparatiedefect geldt dat wel. We zagen zelfs symptomen het eerst bij de muis die later ook bij de mens vond, en vice versa. Het is fenomenaal hoe zeer de symptomen bij de muis en de mens op elkaar lijken. Dat komt omdat DNA-reparatie zo fundamenteel is als proces. Zelfs bakkersgist heeft een vergelijkbaar systeem en daar zit toch zo’n 1,2 miljard jaar evolutie tussen.”

Je vond ook een link met calorierestrictie?

“We zien dat onze snel verouderende muizen hun groeihormonen onderdrukken. De antioxidantsystemen daarentegen zijn ongereguleerd. Die muizen stoppen hun energie dus niet in groei, maar in onderhoud. Dat is ook de verklaring waarom kinderen met zo’n reparatiedefect zo klein blijven. Dat noemen we de survival response. Een soortgelijke reactie zie je bij kinderen zonder DNA-reparatiedeficiëntie. Als zij ernstig ziek worden, stoppen ze hun energie tijdelijk ook alleen maar in onderhoud en de bestrijding van die ziekte. Op dat moment stoppen ze met groeien. Dat gebeurt ook bij dieetrestrictie. Wanneer je minder voeding binnenkrijgt, stopt het lichaam de energie niet in groei, maar in onderhoud, waardoor je de hongersnood beter overleeft. Tegelijk blijkt dat dit de veroudering vertraagt.

We keken vervolgens naar wat er zou gebeuren wanneer je muizen met een mutatie in een DNA-reparatiegen op dieet zet. Die muizen bleken 200 % langer te leven en hoe eerder je met de dieetrestrictie begint, hoe langer de muis leeft. Die extra levensduur is wel leuk, maar als het alleen maar meer ellende is, dan heb je er niets aan. We keken naar de lever, de nieren, het zenuwstelsel en het vaatsysteem en zagen overal sterk verminderde veroudering. Voeding kan dus een enorme impact hebben.”

Je stuit nu weer op verzet nu je de link probeert te leggen tussen DNA-schade, veroudering en alzheimer?

“We denken dat onze muizen – waarbij een DNA-reparatiegen is uitgeschakeld – het proces van alzheimer veel beter nabootsen dan de nu gebruikte muismodellen. De huidige muizen leverden tot nog toe geen alzheimertherapie op. Niemand denkt aan veroudering. En dat is vreemd, want niemand wordt met alzheimer geboren.

Normale muizen gaan niet dood aan dementie. Wanneer muizen in het laboratorium na zo’n twee tot drie jaar doodgaan, is het zenuwstelsel altijd nog in een goede staat, waardoor normale muizen geen goed alzheimermodel zijn. Zelfs transgene muizen, die extra genen hebben van mensen met een erfelijke aanleg om al op relatief jonge leeftijd alzheimer te krijgen – en daarom wel eiwitplaques krijgen – worden nauwelijks vergeetachtig, ondanks de plaques. Die muizen gebruikt men wereldwijd voor alzheimeronderzoek. Bij onze snel verouderende muizen zie je al na acht weken geheugenverlies en helemaal na zestien weken. Maar je ziet ook dat er sprake is van verlies van zenuwcellen of gekrompen hersenen, precies als bij alzheimerdementie.  Ook als je kijkt naar het genexpressieprofiel van de hersenen van de ERCC1-muis, dan komt dat heel erg overeen met het expressieprofiel van alzheimerpatiënten.”

Waarom is het zo moeilijk om geld te krijgen voor dit onderzoek?

“Enige tijd geleden was er bij ZonMW en de Alzheimerstichting  een gezamenlijke call voor onderzoek aan basale mechanismen van alzheimer en dementie. Onze twee voorstellen werden al meteen afgekeurd. Bij een tweede ronde probeerden we het opnieuw met een combinatie van beide onderzoeken en weer kregen we een afwijzing. Ik vroeg toen bij ZonMW wie er in die commissie zat. Van de twintig deskundigen in de commissie bleken er echter tien geen wetenschapper. Die mensen moesten dus muismodellen gaan beoordelen. Mijn project steunden ze niet, maar wel een ander muisproject. Kort erna pitchte ik ergens een korte voordracht van ons onderzoek. Na afloop komt iemand naar me toe en zegt ‘Dat is heel erg interessant. Wij zouden dolgraag jullie muis onderzoeken, want we hebben onlangs een subsidie gekregen voor muizendementie, maar onze muizen krijgen geen dementie’. Precies wat we in onze aanvraag al hadden voorspeld!

Helaas heb ik zulke ervaringen nu zeker al vijf keer opgedaan. Steeds krijg je dezelfde vraag: ‘hebben die muizen geen eiwitplaques?’ Nee, de betrokken eiwitten bij de muis hebben namelijk een andere aminozuurvolgorde, waardoor die eiwitten waarschijnlijk beter oplossen en zich niet snel plaques vormen.”

Is de farma ook niet geïnteresseerd?

“We weten zeker dat het ERCC1-muismodel veel meer kan betekenen voor het alzheimeronderzoek en veel meer waarde heeft dan alle muismodellen die tot nu toe zijn ontwikkeld en ook meer dan al die onderzoeken die zich richten op plaques. Een aantal farmaceuten heeft alzheimer inmiddels zelfs opgegeven. En dat komt alleen maar omdat ze veroudering er niet in betrekken. We spraken met zeven farmaceuten. De betrokken wetenschappers waren in het algemeen wel geïntrigeerd door ons voorstel, maar ze konden het management niet overtuigen. Iedereen haakte af. Ze stoppen liever € 500 miljoen in klinische trials die het niet doen, dan € 100.000 in een nieuw muis­model.” 

Deel deze pagina
Ontvang de nieuwsbrief

Meld je aan voor de nieuwsbrief en blijf op de hoogte van het laatste nieuws van C2W.

Meld je nu aan!

Word abonnee/lid

Sluit nu een abonnement af of word lid van de KNCV en ontvang elke week het laatste nieuws, digitaal of op papier. 

Sluit nu een abonnement af!

Naar boven