Nieuws

CRISPR-Cas corrigeert Duchenne

Arjen Dijkgraaf |
Geneeskunde & Immunologie, Medicijnen & Farmacologie, Organische chemie

Met CRISPR-Cas kun je een gemuteerd gen zo wijzigen dat het defecte gedeelte wordt overgeslagen bij de vertaling naar een eiwit. Het zou zou een definitief antwoord kunnen worden op de ziekte van Duchenne, suggereert een Amerikaanse publicatie in Genome Biology.

Dat overslaan, in vakjargon exon skipping, vormde al eerder de basis voor duchennemedicatie. In het gemiddelde gen worden stukken serieuze code (exons) afgewisseld door introns die inhoudelijk niets lijken te betekenen. Na het aflezen worden de stukken, die corresponderen met introns, uit het ontstane messenger-RNA geknipt, een proces dat bekend staat als splicing.

Bij duchenne zit in één van de exons van het gen voor het eiwit dystrofine een fout die de aflezing helemaal laat stoppen. Exon skipping houdt in dat je dat stukje overslaat: je krijgt dan een vorm van dystrofine waar een stukje tussenuit is, en die althans nog een beetje werkt.

Maar tot nu toe is het effect van zulke geneesmiddelen gering: patiënten gaan er wel een beetje op vooruit, maar onvoldoende om ook de toezichthoudende instanties te overtuigen.

Dat je met CRISPR-Cas zo’n defect exon in principe kunt herstellen of desnoods definitief kunt verwijderen, ligt voor de hand. Maar de laatste tijd wordt steeds duidelijker dat het verknippen van menselijk DNA aan de linke kant is.

Pablo Perez-Pinera, Jun Song en collega’s van de University of Illinois pakken het daarom subtieler aan. Hun CRISPR-SKIP techniek verknipt het DNA niet maar maakt gebruik van single base editing, waarbij een gemodificeerd Cas9-eiwit één specifieke letter in de code chemisch wijzigt. In dit geval wordt een cytidine (C) in de complementaire streng gedeamineerd zodat het zich gaat gedragen als een T. Wordt daarna bij de eerstvolgende celdeling het DNA gedupliceerd, dan komt daar tegenover dus een A te zitten in plaats van een G.

Zo’n G tref je in introns vrijwel altijd aan als laatste letter voordat het volgende exon begint, en algemeen wordt aangenomen dat die G een essentieel baken is voor het nog grotendeels onbegrepen splicingmechanisme. Haal je hem weg, dan mag je verwachten dat het bijbehorende exon niet meer als zodanig wordt herkend en samen met de introns aan beide uiteinden uit het mRNA wordt verwijderd.

De eerste experimenten op menselijke celkweekjes in vitro doen vermoeden dat het inderdaad zo werkt. Je krijgt de beoogde exons hooguit voor eenderde weg. Maar de onderzoekers wijzen er op dat bij eerdere exon-skippogingen is gebleken dat dat ook niet hoeft: bij duchenne zie je al verbetering als je 4 % van de dystrofinefunctionaliteit weet te herstellen.

Wel zie je ook dit keer weer dat CRISPR net niet helemaal specifiek is, zodat nu en dan ook basen worden gemodificeerd op de verkeerde plek. De auteurs suggereren dat je voor praktische toepassingen beter nieuwere base editors kunt gebruiken die minder fouten maken.

Van proeven op levende wezens reppen ze overigens nog met geen woord.

bron: University of Illinois at Urbana-Champaign

Deel deze pagina
Ontvang de nieuwsbrief

Meld je aan voor de nieuwsbrief en blijf op de hoogte van het laatste nieuws van C2W.

Meld je nu aan!

Word abonnee/lid

Sluit nu een abonnement af of word lid van de KNCV en ontvang elke week het laatste nieuws, digitaal of op papier. 

Sluit nu een abonnement af!

Naar boven