Nieuws

Enzym met kurk

Het enzym autotaxine wordt geregeld door galzouten die werken als een soort kurk. Dat kan de ontstekingsremmende werking van die zouten op zijn minst gedeeltelijk verklaren, claimen onderzoekers van het NKI en het AMC in Nature Communications.

Dat autotaxine (ATX) zet lysofosfaditylcholine om in lysofosfatidezuur (LPA), een lipide dat via zes verschillende G-eiwitgekoppelde receptoren een zeldzaam gevarieerde reeks signaalroutes aanstuurt.

Bij het NKI doen ze er al een jaar of dertig onderzoek naar. Vijf jaar geleden publiceerden ze de 3D-structuur van ATX in Nature Structural & Molecular Biology, en toen werd duidelijk dat er vlak naast de actieve plek een soort tunnel in het eiwit zat. Waar die voor diende, was een raadsel. Wel noteerden de onderzoekers dat er ‘iets’ in die tunnel leek te zitten, maar ze konden niet zien wat.

Toen Willem-Jan Keune, Tassos Perrakis en collega’s recent nieuwe röntgenkristallografie-opnames in handen kregen met wat hogere resolutie, zagen ze voor het eerst genoeg details van dat ‘iets’ om te raden dat het een steroïde moest zijn. Welk steroïde, was een kwestie van uitproberen op het computermodel van het enzym. Cholesterol bleek vrijwel te passen, en van een aantalvariaties op dat molecuul paste 7-alfa-hydroxycholesterol zó goed in de tunnel dat de onderzoekers er vrijwel van overtuigd zijn dat dat de gezochte molecuulstructuur is.

Vervolgonderzoek leerde dat 7-alfa-hydroxycholesterol zelf geen invloed heeft op de LPA-productie. Maar als er nog een extra groep aan hangt, zoals taurine of glycine, dan werkt het ineens wél als inhibitor. Je hebt het dan over de zouten van respectievelijk tauro- en glycochenodeoxycholzuur, twee typische galzuren.

Verander je iets aan het 7-alfa-hydroxycholesterolgedeelte van zo’n molecuul, dan werkt het niet meer.

Waarom die galzouten zo’n effect hebben staat nog niet vast. Maar er zijn sterke aanwijzingen dat ze de actieve plek van het enzym ongemoeid laten en alleen maar letterlijk de tunnel verstoppen. Daarbij moet je dan aannemen dat het gevormde LPA op een paar manieren uit het enzym kan ontsnappen, en dat een van de routes via de tunnel loopt. De enige route is het vermoedelijk niet, omdat je in vitro de productie slechts gedeeltelijk kunt stilleggen met zo'n galzuur.

Helaas zijn de plaatjes van het enzym nog niet gedetailleerd genoeg om precies te kunnen zien wat er gebeurt.

Van galzouten is bekend dat ze de symptomen kunnen verminderen van artritis, colitis en nog wat chronische ontstekingen, en van neurodegeneratieve ziektes zoals ALS en parkinson. Het zou zomaar kunnen dat dat geheel of gedeeltelijk komt doordat  LPA -gestuurde signaalroutes worden gedempt. Maar dat moet nog verder worden onderzocht.

bron: NKI

Agenda
Ontvang de nieuwsbrief

Meld je aan voor de nieuwsbrief en blijf op de hoogte van het laatste nieuws van C2W.

Meld je nu aan!

C2W Social Media

Logo Twitter

Logo Linkedin

Wordt abonnee/lid

Logo KNCV

Sluit nu een abonnement af of word lid van de KNCV en ontvang elke week het laatste nieuws, digitaal of op papier. 

Sluit nu een abonnement af!