Nieuws

Hoe je chemo duizend keer goedkoper maakt

Arjen Dijkgraaf |
Dossier Kanker, Medicijnen & Farmacologie, Organische chemie

De productie van het potentiële kankermedicijn Z-endoxifen kan een factor duizend goedkoper. Pas één reactiestap aan en je hebt geen dure preparatieve HPLC meer nodig, schrijven onderzoekers uit Eindhoven en Groningen in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.

Dat Z-endoxifen ontstaat door oxidatie van tamoxifen. Het geldt als de meest werkzame metaboliet van dit inmiddels klassieke borstkankermedicijn, maar niet alle patiënten bezitten de voor de oxidatie benodigde genen. Vandaar dat momenteel klinische tests lopen met rechtstreekse toediening van Z-endoxifen.

Maar in vitro is die enzymatische oxidatie tot nu toe nooit geïmiteerd. Voorlopig is Z-endoxifen alleen te bereiden via organische synthese, en als je de bestaande recepten gebruikt ben je naar schatting € 75.000 per gram kwijt. Dat maakt opschaling van die tests naar fase 3 nogal begrotelijk - laat staan op de markt brengen en door de verzekering laten vergoeden.

Die kosten worden vooral veroorzaakt door een gebrek aan stereoselectiviteit. Je wilt Z-endoxifen (zie afbeelding) hebben en niet E-endoxifen waarbij de ‘staart’ niet rechtsonder zit maar rechtsboven. Op papier houden de bestaande recepten daar terdege rekening mee, maar in de praktijk bleek je toch telkens minstens 30 % E-endoxifen te krijgen. Om dat er weer uit te krijgen is een moeizame vloeistofchromatografische scheiding (reverse-phase HPLC) nodig.

Achteraf blijken ze in Eindhoven al in 2011 te hebben ontdekt waar de fout zat. Daphne van Scheppingen, toen nog bachelorstudent, en docent Lech-Gustav Milroy wilden 50 mg Z-endoxifen synthetiseren voor preklinisch onderzoek binnen het Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis in Amsterdam. Daarbij bleek dat de eerste reactiestappen wel degelijk behoorlijk stereoselectief waren maar dat je bij de laatste stap isomerisatie kreeg van Z- naar E-endoxifen.

En dat bleek weer te komen doordat die laatste stap verliep in een met silicagel gevulde chromatografiekolom. Kennelijk kan Z-endoxifen niet tegen silicagel. In een met alumina gevulde kolom daalde het E-endoxifengehalte prompt tot onder de 5 %. En om dat kleine beetje er uit te halen, volstaat ‘trituratie’ oftewel spelen met oplosbaarheden. De dure HPLC maakt plaats voor een filterpapiertje, juicht een persbericht.  

In 2011 zag men er geen reden tot publicatie in. Maar nu de eerste klinische testresultaten van Z-endoxifen binnen zijn, en enige reden geven tot optimisme, is de synthese ijlings weer van de plank gehaald. Bij het Groningse contractresearchbedrijf Syncom is ze inmiddels verder opgeschaald zodat je in één keer minstens 37 gram kunt maken.

De onderzoekers verwachten dat ze over ongeveer een jaar zo ver zijn dat ze kilogrammen tegelijk kunnen maken. De synthese is dan niet meer de beperkende factor voor de commercialisering van  Z-endoxifen - wel de verdere klinische tests, die nog jaren langer kunnen duren.

bron: TU/e

Deel deze pagina
Bestel nu GRATIS 2 proefnummers C2W

Bestel nu GRATIS 2 proefnummer C2W

Ontvang de nieuwsbrief

Meld je aan voor de nieuwsbrief en blijf op de hoogte van het laatste nieuws van C2W.

Meld je nu aan!

Word abonnee/lid

Sluit nu een abonnement af of word lid van de KNCV en ontvang elke week het laatste nieuws, digitaal of op papier. 

Sluit nu een abonnement af!

Naar boven