Nieuws

Moleculaire matchmaker

Met een subtiele ingreep kun je een molecuul veranderen van een inhibitor in een stabilisator. In plaats dat het de interactie van een eiwit met talloze andere eiwitten verstoort, gaat het de interactie met één van die eiwitten selectief versterken. En dankzij computersimulaties kun je inmiddels aardig voorspellen hoe zo’n ingreep er uit moet zien, schrijven onderzoekers uit Eindhoven in Nature Communications.

Het maakt deel uit van een onderzoek waar Eline Sijbesma onlangs op promoveerde bij Luc Brunsveld. Centraal daarin stonden zogeheten 14-3-3 eiwitten, die vooral in de hersenen worden aangemaakt. Bekend is dat ze diverse regelfuncties hebben en daartoe kunnen binden aan minstens tweehonderd andere eiwitten. Een daarvan is ChREBP, voluit carbohydrate-response element-binding protein, dat een schakel vormt tussen glucose en de expressie van genen die daarop moeten reageren.

ChREBP en 14-3-3 passen niet naadloos op elkaar. Sijbesma ging daarom op zoek naar kleine moleculen die precies passen in die naad. Als een soort moleculaire lijm moesten ze de regelfunctie van 14-3-3 versterken door te zorgen dat het letterlijk langer blijft plakken. Het zou een geneesmiddel kunnen opleveren dat de glucosehuishouding bijstuurt.

Of zo’n lijmrecept kans van slagen heeft is nog onbekend. Tot voor kort ontbraken de gereedschappen om het überhaupt te proberen, zoals computersimulaties om mogelijke vormen van het lijmmolecuul te bepalen en verfijnde röntgenkristallografietechnieken om experimenteel vast te stellen of het ook echt past.

Inmiddels kan het wel. Vorig jaar presenteerde Sijbesma een eerste molecuul dat aan de voorwaarden voldeed. Maar er rolden nog meer veelbelovende structuren uit de simulaties. Een daarvan bleek te lijken op een molecuul dat de Eindhovense groep al in 2013 had onthuld. Alleen niet als lijm maar als inhibitor die zo sterk bond aan 14-3-3 dat er geen enkel ander eiwit meer op paste.

De huidige publicatie van Sijbesma en haar opvolger Emira Visser laat zien dat je inderdaad zo’n inhibitor, die aan één van beide eiwitten bindt, kunt verbouwen tot selectieve stabilisator die aan allebei tegelijk plakt. Als dat ook blijkt te gelden voor andere eiwitparen, opent dat een zee aan mogelijkheden om uiteenlopende ziektes te behandelen die met over- of onderactieve eiwitten te maken hebben.

Sijbesma, E. et al. (2020) Nat Commun 11(3954)

Ontvang de nieuwsbrief

Meld je aan voor de nieuwsbrief en blijf op de hoogte van het laatste nieuws van C2W.

Meld je nu aan!

C2W Social Media

Logo Twitter

Logo Linkedin

Wordt abonnee/lid

Logo KNCV

Sluit nu een abonnement af of word lid van de KNCV en ontvang elke week het laatste nieuws, digitaal of op papier. 

Sluit nu een abonnement af!