Nieuws

Nieuw doelwit voor parkinsonmedicatie

Arjen Dijkgraaf |
Geneeskunde & Immunologie, Medicijnen & Farmacologie, Proteomics

Sommige gevallen van de ziekte van Parkinson hebben rechtstreeks te maken met het enthousiasme waarmee een eiwit genaamd LRRK2 dimeren vormt. Dat opent perspectieven voor de behandeling, schrijven de Brusselse onderzoeker Wim Versées en zijn Groningse collega Arjan Kortholt in Nature Communications.

Ze ontdekten dat LRRK2, voluit leucine-rich repeat kinase 2, een cyclus doorloopt waarbij het afwisselend voorkomt als monomeer en als dimeer. Die cyclus heeft alles te maken met de werking van LRRK2 als GTPase-enzym, dat energie vrijmaakt door de energiedrager guanosinetrifosfaat (GTP) te hydrolyseren tot GDP. Alleen als dimeer kan het een vers GTP-molecuul binden. Als gevolg daarvan valt dat dimeer uiteen, waarna de monomere vorm de hydrolyse uitvoert. Bij het lozen van het ‘afgewerkte’ GDP kan zich weer een dimeer vormen en begint de cyclus opnieuw.

De GTPase-activiteit kan dus zowel worden verminderd door mutaties in LRRK2 die het dimeer stabieler maken, als door mutaties die juist het monomeer stabiliseren.

Dát afwijkende GTPase-activiteit als gevolg van LRRK2-mutaties samengaat met parkinson, is al een jaar of tien bekend. Dat LRRK2 dimeren vormt bleek vorig jaar pas, toen in PNAS de 3D-structuur werd gepubliceerd door een internationaal consortium waar Kortholt en Versées ook al deel van uitmaakten.  

Dat LRRK2 wisselt tussen monomeer en dimeer is nieuw. Kortholt en Versées hebben het nog niet vastgesteld voor de menselijke variant maar voor CtRoco, een analoog uit de bacterie Chlorobium tepidum dat minder tierelantijnen vertoont en daardoor makkelijker is te onderzoeken. De essentiële onderdelen komen vrijwel overeen met die van menselijk LRRK2; kennelijk heeft de evolutie grote moeite om er met succes iets aan te veranderen.

Er is al een mutatie gevonden die inderdaad CtRoco-dimeren stabiliseert en zo de GTPase-activiteit sterk vermindert. In menselijk LRRP2 is een mutatie op precies dezelfde plek in de eiwitstructuur al eerder in verband gebracht met parkinson.

Wat precies het verband tussen parkinson en die dimeren is, is nog niet duidelijk. LRRP2 heeft nog minstens één andere enzymatische functie, als kinase. Vrij algemeen wordt aangenomen dat verhoogde kinase-activiteit de schade aan neuronen veroorzaakt die tot parkinson leidt, en de meeste potentiële parkinsonmedicijnen waren tot nu toe kinaseremmers. Vanwege bijwerkingen op de lange termijn gelden die echter als tamelijk link.

Zowel verhoogde als verlaagde GTPase-activiteit wordt ook al langer met het ziektebeeld in verband gebracht, maar tot nu toe heeft men nog niets beters kunnen verzinnen dan dat dit de kinase-activiteit beïnvloedt. En GTPases lenen zich slecht voor medicatie omdat er veel te veel verschillende van bestaan, en het erg lastig is om er selectief eentje te beïnvloeden terwijl je de rest met rust laat.

Een medicijn dat de verhouding tussen monomeer en dimeer normaliseert terwijl het afblijft van de enzymatische functies, zou dus wel eens een uitkomst kunnen zijn.

bron: VIB

Deel deze pagina
Bestel nu GRATIS 2 proefnummers C2W

Bestel nu GRATIS 2 proefnummer C2W

Ontvang de nieuwsbrief

Meld je aan voor de nieuwsbrief en blijf op de hoogte van het laatste nieuws van C2W.

Meld je nu aan!

Word abonnee/lid

Sluit nu een abonnement af of word lid van de KNCV en ontvang elke week het laatste nieuws, digitaal of op papier. 

Sluit nu een abonnement af!

Naar boven