Genetisch gezien kunnen giftige paddenstoelen veel meer verschillende cyclische peptides aanmaken dan gedacht. En wie weet wat voor nuttige geneesmiddelen daar tussen zitten, schrijven onderzoekers van Michigan State University in BMC Genomics.

Jonathan Walton en collega’s ontrafelden voor het eerst het complete genoom van twee soorten: de ook in Nederland beruchte groene knolamaniet (Amanita phalloides) en de al even dodelijke Amanita bisporigera, een Amerikaanse soort die daar bekend staat als destroying angel.

Voor de giftigheid van zulke amanieten zijn cyclische peptides verantwoordelijk, ketens van zes tot tien aminozuren waarvan de uiteinden aan elkaar zijn gebreid. Uit de twintig natuurlijke aminozuren kun je bijna oneindig veel van die peptides samenstellen. Maar tot nu toe dacht men dat paddenstoelen er van nature maar een handvol produceren: de voor zoogdieren uiterst giftige α- en β-amanitines, en een paar fallotoxines die ongetwijfeld ergens goed voor zijn maar weinig bij lijken te dragen aan de acute toxiciteit.

Die cyclische peptides ontstaan uit precursorketens van 33 tot 37 aminozuren lang; de eerste 10 en de laatste 17 worden er bij de afronding afgeknipt. In die koppen en staarten zit vrijwel geen variatie; de eerste vijf kun je afkorten als MSDIN en de genen die voor zulke precursors coderen worden dan ook MSDIN-genen genoemd.

En de nu opgehelderde genomen blijken elk meer dan 30 MSDIN-genen te bevatten, die dus coderen voor even zo vele cyclische peptides. Kennelijk zijn de meeste van die genen nauwelijks actief: bij nauwkeurige analyse van paddenstoelenextracten met HPLC-MS konden de auteurs slechts drie cyclische peptides aantonen die niet eerder waren ontdekt. Maar aangezien al die genen er nooit helemaal uit zijn geëvolueerd, zijn ze ongetwijfeld ergens goed voor.

En opvallend is dat tussen beide onderzochte soorten maar heel weinig overlap zit qua MSDIN-genen. Dat lijkt symptomatisch voor amanieten. Er bestond al een gedeeltelijke genenkaart van A. phalloides, en van de daarin opgetekende MSDIN-genen vonden de onderzoekers het merendeel ook niet terug. Het doet vermoeden dat er minstens twee verschillende soorten bestaan die doorgaan voor groene knolamaniet, en die elk hun eigen cyclische peptidecocktail aanmaken.

Er zijn ogal wat soorten paddenstoelen en Walton droomt al hardop van beschikbare genen voor miljarden verschillende cyclische peptides.

De volgende uitdaging is om die genen aan het werk te zetten. Vanuit de bloedbaan dringen cyclische peptides heel gemakkelijk door in specifieke celtypes, zonder dat het afweersysteem daar veel tegen kan doen. Vandaar dat het zulke goede toxines zijn. Maar als dat zo is, dan zijn het in principe ook goede geneesmiddelen en het kan haast niet anders of in het paddenstoelenrepertoire zit het nodige dat als zodanig bruikbaar is. Leuk klusje voor de synthetische biologie om die peptides in grotere hoeveelheden in handen te krijgen.

bron: Michigan State University