Duitse onderzoekers hebben ontdekt hoe paddo’s de werkzame stof psilocybine aanmaken. Binnenkort heeft de farmaceutische industrie daar geen pddenstoelen meer voor nodig, voorspellen ze in Angewandte Chemie.

Bekend was al dat Psilocybe cubensis en aanverwante paddenstoelen voor de synthese uitgaan van het aminozuur L-tryptofaan. Chemisch gezien kun je daar in vier stappen psilocybine van maken, en je mag dus verwachten dat er ook vier enzymen voor nodig zijn: een tryptofaandecarboxylase, een kinase voor de fosforylering, een N-methyltransferase voor twee extra methylgroepen en een monooxygenase of hydroxylase voor een extra OH-groep. Maar onbekend was hoe die enzymen er precies uitzagen en ion welke volgorde ze de klus aanpakken.

Dirk Hoffmeister en collega’s van de Friedrich-Schiller-Universität in Jena hebben dus het genoom van P. cubensis afgezocht naar sequenties die genetische codes voor deze enzymen zouden kunnen zijn. Ze namen aan dat ze wel zouden lijken op die van enzymen die in andere organismes hetzelfde type reactie katalyseren, en dat ze voor het gemak vlak achter elkaar in het DNA zouden zitten - alleen het decarboxylase zou elders vandaan kunnen komen omdat er méér syntheses zijn die met decarboxylering van tryptofaan beginnen.

Inderdaad troffen ze een cluster van zulke genen aan, en zat er zelfs een code bij die bij een nog onbekend, in psilocybine gespecialiseerd decarboxylase zou kunnen horen.

Omdat paddenstoelen zich slecht lenen voor genetische experimenten, kopieerden ze die genen een voor een naar E.coli om de enzymen los in handen te krijgen. Vervolgens konden ze vitro uitproberen hoe de syntheseroute in elkaar zit.

Het blijken inderdaad de juiste enzymen te zijn, maar de volgorde waarin ze werken is iets anders dan verwacht. Het decarboxylase komt als eerste in actie, gevolgd door het monooxygenase. Daarna komt het kinase, en het methyltransferase rondt de synthese af door tweemaal achter elkaar in actie te komen.

Eventueel kun je L-tryptofaan ook vooraf op een andere manier hydroxyleren tot 4-hydroxy-L-tryptofaan. Het decarboxylase blijkt dat ook te accepteren. Op die manier heb je het hydroxylase niet meer nodig en krijg je een éénpotsreactie met drie enzymen.

De auteurs rekenen er op dat het mogelijk is om al deze enzymen tegelijk te monteren in E. coli of een ander biotechnologisch werkpaard, dat dan zo veel psilocybine aanmaakt als je nodig denkt te hebben. Er lopen studies naar de bruikbaarheid van psilocybine tegen depressies, nicotineverslaving en existentiële angsten bij kankerpatiënten, dus wie weet.

bron: C&EN