Partner content

De digitale toekomst van bioprocessing

Partner content |
(Bio)procestechnologie, Analyse & Labtechnologie

Ook de bioprocesindustrie ontkomt niet aan vergaande digitalisering. Daarbij gaat het niet alleen om het vervangen van de lokale pc door webbased applicaties. Alle onderdelen van het proces worden gekoppeld en geauto­matiseerd. Snellere en betere processen tegen lagere kosten zijn het resultaat.

Er is veel aan het veranderen in de industrie. We bevinden ons in de vierde industriële revolutie, ofwel Industrie 4.0. Dat is de trend van toenemende automatisering en digitalisering in industriële fabricage. Het Internet of Things, de cloud, kunstmatige intelligentie en machine learning zijn er belangrijke onderdelen van. Voor bioprocessing en voor het laboratorium gaat het dan om apparatuur, sensoren en reactoren koppelen. De automatisch verzamelde data gebruik je om voorspellingen te doen en om het proces te optimaliseren.

‘Eén manier is een digital twin maken’, zegt Sampath Kandala, director digital product management & partnerships bij GE Health­care. Daarbij verzamel je continu data, bijvoorbeeld van een bioreactor in bedrijf. Met die data, zoals temperatuur, pH, roersnelheid enzovoort, train je een model met behulp van mechanistische en statistische modellen en machine learning. ‘Die digitale tweeling kan veel beter voorspellen hoe het proces loopt. Je kunt bijvoorbeeld inzicht krijgen in celdichtheid, producttiter of glucose- en lactoseconsumptie. Hiermee kun je afwij­kingen in het proces veel eerder detecteren’, legt Kandala uit.

Centrale dataverzameling

GE Healthcare heeft al een digitale tweeling staan van een single-use-mixer op productieschaal en test een prototypetweeling van een bioreactor. De implementatie zal nog wel even duren, denkt Kandala, vooral vanwege de hoge investeringen. Maar er zijn grote voordelen voor producenten. ‘De verzamelde data kun je gebruiken om geneesmiddelontwikkeling en productieprocessen te versnellen.’

‘Afwijkingen in het proces kun je veel eerder detecteren’

De laatste jaren is vooral veel vooruitgang geboekt op het gebied van systemen koppelen en automatiseren. Voorheen had elk apparaat een eigen besturingsprogramma. De fabrikant schreef het er speciaal voor. Het produceerde zijn eigen rapporten, bijvoorbeeld in Excel of in een eigen formaat. ‘Dat is aan het veranderen’, signaleert Bert Lindemulder, manager bij Infors Benelux. ‘Steeds meer apparaten worden geïntegreerd in het bioproces. Data worden centraal verzameld en de software die alles aanstuurt is steeds vaker webbased. Daar­door wordt het veel makkelijker om samen te werken met grote groepen, ook internationaal.’ Infors ontwikkelde bijvoorbeeld het Eve-software­pakket, dat niet alleen de eigen bioreactoren kan aansturen, maar ook die van de concurrenten en allerlei soorten schudders, sensoren en analyseapparatuur.

Ook Erik Kakes, sales- en marketingdirecteur bij Applikon Biotechnology, ziet de voordelen van een gekoppeld systeem. ‘Tien jaar geleden had ieder apparaat zijn eigen pakket. Het was één ding om een kweek te kunnen maken, maar een laborant was wel meer dan de helft van zijn tijd kwijt om alle data te analyseren. Nu bieden wij via Lucullus PIMS, Process Information Management System, alles in één pakket.’

Het is belangrijk dat dit soort data toegankelijk is met gebruiksvriendelijke software, aldus Jahir Kololli, product manager bij Hamilton. ‘Klanten vragen niet om de software zelf, die vragen om een oplossing. Ze willen bijvoorbeeld eenvoudig het proces kunnen vastleggen en troubleshooten. Onze ArcAir-software ondersteunt het proces.’ De software stelt de operator beter in staat om naast meetwaarden ook diagnostische gegevens uit te lezen. Daardoor kan hij beter anticiperen op veranderingen en daarmee onnodige downtime voorkomen. Kololli: ‘En met de offline-calibratietool vereenvoudig en verkort je het voorbereiden van een experiment aanzienlijk. De software ziet er hetzelfde uit op een pc, laptop, tablet of mobiel, zodat je er niet steeds opnieuw aan hoeft te wennen. Een experiment opstarten is versimpeld van tien stappen tot slechts vier.’

Snel opschalen

‘Een ander groot voordeel van de geïntegreerde software ligt op het vlak van procesoptimalisatie’, zegt Lindemulder. ‘Gebruikers willen eenvoudig een experiment kunnen ontwerpen en plannen. Ook procesoptimalisatie hoort daarbij.’ De software helpt een serie experimenten te ontwerpen waarbij diverse parameters worden gevarieerd. De processen worden automatisch geanalyseerd en er rolt een rapport uit met het optimale proces.

Die optimalisatie werkt met de nieuwe softwareoplossing, V-Control (ontwikkeld in samenwerking met Emerson op basis van diens DeltaV software), ook tussen het lab en de productieplant, aldus Kakes. ‘Een industrieel softwarepakket is traditioneel veel gecompliceerder en daarmee veel duurder dan voor het lab. De voornaamste reden daarvoor is dat je in productie veel meer veiligheid moet inbouwen. Alle systemen zijn daarom dubbel uitgevoerd en data moet je veilig opslaan.’

‘Klanten vragen niet om de software, maar om een oplossing’

Het V-Control pakket van Applikon is qua bedienbaarheid gelijkgemaakt voor lab en productie. Daardoor kun je een proces dat in het lab is ontwikkeld direct opschalen voor productie, zonder verrassingen. Kakes: ‘De recepten zijn hetzelfde. Daardoor kun je heel snel van het lab via pilot plant naar productie. Dat scheelt veel tijd voor onze klanten. Verbeteringen uit het lab kun je ook direct in productie uitproberen, omdat de software dat ondersteunt.’

Doordat de software alle data centraal opslaat en analyseert wordt probleemoplossing ook veel eenvoudiger. Alle gegevens van de processen zitten namelijk in hetzelfde systeem. Als er iets fout gaat in productie, kun je eenvoudig nagaan waar de verschillen zitten met het labexperiment dat wel goed gaat. Deze zogeheten audit trail en traceability zijn dus van groot belang, met name voor biomaterialen die je volgens GMP en FDA moet produceren, zoals geneesmiddelen en vaccins. Linde­mulder: ‘Alle veiligheidsmaatregelen zijn in de software gebouwd. Alles wordt gelogd en je kunt bepalen wie welke toegang krijgt.’

‘Flexibele labs zoals het FlexFactory biomanufacturing-platform van GE Healthcare zijn mogelijk geworden dankzij automatisering in combinatie met single-use-technologie’, zegt Kandala. ‘Gecombineerd met een automatiseringsplatform zijn monitoring en controle van het proces en datamanagement veel eenvoudiger en kunnen we voldoen aan de regels voor audit trails van de FDA.’

Cellen in de gaten houden

Ook de cellen in bioreactoren worden steeds beter in de gaten gehouden. Volgde je de voortgang van het proces in een bioreactor tien jaar geleden nog vooral met een pH-meter, een zuurstofsensor en een thermometer, de laatste jaren zijn geavanceerde technieken gemeengoed geworden. Zo zijn bioreactoren voorzien van een HPLC, een IR- of een Ramandetector die inline-chromatogrammen of spectra opneemt. Een microscoop of andere imagingtechniek houdt de vorm van de cellen in de gaten en telt hoeveel er zijn. Zo biedt Ovizio, een spin-offbedrijf van de Vrije Universiteit Brussel, een imagingsysteem om cellen automatisch te tellen en analyseren en de kwaliteit daarvan te controleren. Een biomassasensor meet hoeveel cellen er nog in leven zijn in de reactor.

Al die mogelijkheden zorgen voor een veel betere controle over het bioproces. In plaats van dat je het product maakt en pas de kwaliteit controleert als het proces is afgerond, kun je tijdens het proces al zien dat de kwaliteit voldoet aan de normen en je kunt eerder bijsturen als er iets niet klopt. Daarvoor is wel meer nodig dan alleen een pH- of een zuurstofmeting. Direct na het proces is al duidelijk dat het product, zoals een vaccin, aan de kwaliteitsnorm voldoet. Het product kan dus veel eerder op de markt worden gebracht. Dat scheelt kosten, maar voor bioproducten is een snelle time-to-market extra belangrijk. Veel van die producten zoals vaccins zijn maar beperkt houdbaar. Hoe sneller ze op de markt komen, hoe langer er tijd is om ze te verkopen en gebruiken.

Ontwikkelingen in sensoren

‘Er valt ook nog veel te ontwikkelen aan de traditionele sensoren’, vertelt Kololli van Hamilton. ‘Onderhoud aan pH-sensoren wordt steeds belangrijker, omdat de kwaliteit en de levensduur sterk zijn verbeterd.’ Veel klanten weten nog niet dat ze in het verlengde daarvan veel geld kunnen besparen, denkt Kololli. ‘pH is pH, denken de meesten. Maar het onderhoud van een pH-sensor is duur. Daarnaast denken veel klanten nog dat ze voor elke sensor een transmitter moeten installeren.’

Een transmitter is de versterker die het analoge signaal vertaalt naar een digitaal signaal dat de software begrijpt. ‘Kalibratie en rapporten genereren kosten veel tijd en daarmee geld’, legt Kololli uit. Daarom ontwikkelde Hamilton de digitale ARC-sensor met geïntegreerde transmitter en schreef een brochure om klanten voor te rekenen dat ze bijna de helft kunnen besparen op hun pH-sensor. ‘Het is onze taak om klanten hierover te informeren. Aan de pH-meting zelf valt niet meer zoveel te verbeteren, maar deze kostenbesparing wordt steeds belangrijker.’

‘Je kunt heel snel van lab via pilot plant naar productie’

Sensoren worden ook steeds meer ontwikkeld speciaal voor single-use. Daarbij is de optische sensor in opkomst. Vooral voor zuurstofmetingen werkt dat goed. De meting is gebaseerd op fluorescentie. De fluorofoor, het deel van de sensor dat de fluorescentie meet, zit aan de binnenkant van de single-usezak en is bestand tegen gammastraling voor sterilisatie. De elektronica wordt aan de buitenkant van de zak aangesloten en hergebruikt. Kololli legt uit: ‘Je ziet dat de optische sensoren de klassieke polarisatiesensoren op dit gebied langzaam aan het verdringen zijn, omdat de meting sneller is en bij lage concentraties zuurstof ook nauwkeuriger dan een klassieke zuurstofsensor.’

Ook Hamilton werkt aan die speciale sensoren. Zo ontwikkelde het bedrijf naast een optische zuurstofsensor ook een single-use-pH-sensor, de OneFerm. Die heeft een single-use-glaselektrode in de reactorzak. De kostbare elektronica zit buiten de zak en wordt steeds opnieuw gebruikt.

Microreactoren

‘Met de opkomst van single-use krijgt de ontwikkeling van sensoren een push. Maar die sensoren worden eveneens ontwikkeld voor kleinere reactoren, microreactoren. Dat is ook een trend. Continue processen zijn al kleiner dan batchprocessen. Produc­tieprocessen voor celtherapiëen zijn nog kleiner en er is meer variatie mogelijk’, stelt Kakes van Applikon. Daarnaast is de concentratie van cellen in de reactoren steeds hoger, een zogeheten hoge titer of celdichtheid, zodat bij een batch of proces meer product ontstaat.  

Dit artikel is tot stand gekomen in samenwerking met onze commerciële partners Applikon Biotechnology, GE Healthcare Life Sciences, Hamilton Bonaduz AG en Infors Benelux.

Applikon Biotechnology

Applikon Biotechnology ontwikkelt en produceert geavanceerde bioreactorsystemen, van laboratoriumschaal via pilot plants tot productiefaciliteit. Behalve in bioreactoren is Applikon Biotechnology actief in procescontrole, -analyse en -automatisering. Voor zijn klanten levert het bedrijf complete en betrouwbare oplossingen voor de bioprocesindustrie om zo bij te dragen aan een betere kwaliteit van leven. Zo brengt het bedrijf dit jaar V-Control op de markt, de DeltaV-automation-oplossing ontworpen voor bioreactoren in het lab. Het hoofdkwartier staat op het Science Park Technopolis in Delft met dochterondernemingen in de VS en het VK en distributeurs in meer dan dertig landen.

GE Healthcare Life Sciences

GE Healthcare Life Sciences heeft een brede expertise op het gebied van onder meer medische beeldvorming, geneesmiddelenontdekking en biofarmaceutische productietechnologieën. Het probeert bedrijven die met cellen werken te helpen om hun productie zo efficiënt mogelijk te maken. Zo is het bedrijf betrokken bij veel projecten rondom vaccins en gentherapie. Ook biedt het met zijn FlexFactory een complete single-use-fabrieksinstallatie die bedrijven zo kunnen gebruiken. Afgelopen jaar heeft het bedrijf onder meer samen met Fujifilm Diosynth die single-use-bioproductiefaciliteiten ontwikkeld.

Hamilton Bonaduz AG

Hamilton is een van oorsprong Amerikaans bedrijf met meer dan 1.400 werknemers wereldwijd en een grote R&D- en productielocatie in Bonaduz, Zwitserland. Het bedrijf houdt zich onder meer bezig met robotica, hoogwaardige opslag onder lage temperatuur en analyseapparatuur. Het werkt veel aan manieren om single-use- en continue analyse mogelijk te maken. Afgelopen jaar bracht Hamilton een nieuwe versie van de ArcAir software uit, een platform voor de besturing en monitoring van de Hamilton Arc-sensoren.

Infors Benelux

Infors Benelux is onderdeel van Infors-HT, een Zwitserse leverancier van apparatuur voor biotechnologische systemen. Het bedrijf levert, installeert en onderhoudt bioreactoren, incubatieschudders en bioprocess-software voor allerlei bedrijven in de Benelux. Dit doet het voor zowel processen op kleine schaal als voor grote systemen tot 1.000 l. Het specialisme van Infors Benelux is leveren aan R&D-processen.

Deel deze pagina

Lableveranciers

Ontvang de nieuwsbrief

Meld je aan voor de nieuwsbrief en blijf op de hoogte van het laatste nieuws van C2W.

Meld je nu aan!

Word abonnee/lid

Sluit nu een abonnement af of word lid van de KNCV en ontvang elke week het laatste nieuws, digitaal of op papier. 

Sluit nu een abonnement af!

Naar boven